在售 開坦尼 125mg(10ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱：卡度尼利單抗注射液 商品名稱：開坦尼?
英文名稱：CadonilimabInjection
漢語拼音：KaduniliDankangZhusheye

成份

活性成分：卡度尼利單抗（雙特異性重組人源化抗程序性死亡受體1和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4單克隆抗體）。 輔料：組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯80（II）和注射用水。

性狀

本品為無色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。

適應癥

本品適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。 本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實卡度尼利單抗治療臨床獲益。

規(guī)格

125mg（10mL）/瓶

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生或藥師指導下用藥。 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為6mg/kg，每2周給藥一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型療效反應（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮?。蝗绻颊吲R床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應管理的詳細指南，請參見(注意事項)。

特殊人群

肝功能不全 目前本品尚無針對中度或重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損傷患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下患者的臨床試驗資料。 老年人群 老年人（≥65歲）建議在醫(yī)生的指導下慎用，無需進行劑量調(diào)整。

給藥方法

本品應在專業(yè)醫(yī)生指導下靜脈輸注給藥，采用無菌技術(shù)進行稀釋。輸注宜在約60分鐘（±10分鐘）完成。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導如下： 溶液制備和輸液 ? 請勿搖晃藥瓶。 ? 卡度尼利單抗注射液必須在稀釋/混合后立即使用。如果卡度尼利單抗稀釋液不能立即使用而需要存儲時，配制完的稀釋液到完成輸注的總存儲時間不應超過4小時（冰箱2-8℃冷藏或室溫）。給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種無色至淡黃色澄明液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。 ? 抽取卡度尼利單抗注射液（6mg/kg），使用100mL生理鹽水（0.9％（w/v）氯化鈉注射液）的靜脈注射袋配制，制備終濃度范圍為0.2-5.0mg/mL。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 ? 冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑0.22或0.2μm）。 ? 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 ? 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

不良反應

臨床試驗經(jīng)驗 本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能與卡度尼利單抗相關(guān)的不良反應的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和各種不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 本產(chǎn)品的安全性信息來自四項單藥臨床研究（AK104-101[N=119]、AK104-201[N=240]、AK104-202[N=68]、AK104-204[N=31]），共涉及458例患者。腫瘤類型包括宮頸癌（N=122）、非小細胞肺癌（N=76）、鼻咽癌（N=31）、肝細胞癌（N=29）、食管癌（N=26）、間皮瘤（N=22）、黑色素瘤（N=21）、結(jié)直腸癌（N=16）、胃癌（N=12）、子宮內(nèi)膜癌（N=12）、卵巢癌（N=11）、乳腺癌（N=11）、腎癌（N=11）、小細胞肺癌（N=8）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（N=7）、前列腺癌（N=4）、頭頸鱗癌（N=4）、胰腺癌（N=4）、膽管癌（N=3）、平滑肌肉瘤（N=3）、其他類型腫瘤（N=25）。上述研究中325例患者接受6mg/kg每2周1次本品治療、133例患者接受其他劑量本品治療。本品中位給藥時間為85天（范圍：14-902天），中位給藥次數(shù)為6次（范圍：1-52次）。47.4％的患者接受本品治療≥3個月，27.1％的患者接受本品治療≥6個月，14.2％的患者接受本品治療≥12個月。 接受本品單藥治療的458例患者中，所有級別的不良反應發(fā)生率為83.6％。發(fā)生率≥10％的不良反應包括：皮疹（23.1％）、貧血（16.4％）、甲狀腺功能減退癥（16.2％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（14.6％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.8％）、瘙癢癥（10.9％）、疲乏（10.3％）和蛋白尿（10.0％）。3級及以上不良反應發(fā)生率為20.3％，其中發(fā)生率≥1％的包括輸液相關(guān)反應（2.2％，包括輸液相關(guān)反應和輸液相關(guān)超敏反應）和貧血（2.0％）。 宮頸癌 AK104-201研究是一項評價AK104治療晚期實體瘤（包括既往接受過含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者）或不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、開放性、Ib/II期臨床研究。其中隊列A共入組111例接受6mg/kg每2周1次本品單藥治療的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，中位給藥時間為98天（范圍：14-743天），中位給藥次數(shù)為6次（范圍：1-48次）。51.4％的患者接受本品治療≥3個月，34.2％的患者接受本品治療≥6個月，16.2％的患者接受本品治療≥12個月。 本研究中，111例宮頸癌患者中所有級別的不良反應發(fā)生率為91.9％；發(fā)生率≥10％的不良反應為貧血（36.0％）、甲狀腺功能減退癥（20.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（18.0％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（16.2％）、甲狀腺功能亢進癥（16.2％）、白細胞計數(shù)降低（15.3％）、低白蛋白血癥（15.3％）、皮疹（15.3％）、腹瀉（12.6％）、發(fā)熱（12.6％）、腦利尿鈉肽升高（11.7％）、體重降低（10.8％）、中性粒細胞計數(shù)降低（10.8％）、高血糖癥（10.8％）；3級及以上不良反應發(fā)生率為27.9％，3級及以上不良反應發(fā)生率≥2％的包括貧血（6.3％）和食欲減退（3.6％）。 *本說明書中的不良反應定義為：對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件；對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良反應判定結(jié)果的記錄，則采用申辦方對不良反應的判定結(jié)果。AK104-101研究數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月27日，其余研究項目數(shù)據(jù)截止日期為2022年1月7日。 ?首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）23.0中文版。 ?不良反應嚴重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 a. 貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低、紅細胞計數(shù)下降。 b. 甲狀腺功能亢進癥包括甲狀腺功能亢進癥、免疫介導性甲狀腺功能亢進癥。 c. 高血糖癥包括血葡萄糖升高、高血糖癥。 d. 食欲減退包括食欲減退、食欲下降、攝食量減少。 e. 竇性心動過速包括竇性心動過速、心率升高。 f. 肺部炎癥包括肺部炎癥、免疫介導性肺炎、間質(zhì)性肺疾病。 g. 腹瀉包括腹瀉、排便頻率增加、胃腸炎。 h. 皮疹包括皮疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、蕁麻疹、丘疹、丘疹樣皮疹、斑狀皮疹、粟疹、血管炎疹、陰莖皮疹、濕疹、類天皰瘡、膿皰疹。 i. 蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白檢出、尿蛋白陽性。 j. 發(fā)熱包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)。 k. 疲乏包括疲乏、乏力、不適 對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件；對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良反應判定結(jié)果的記錄，則采用申辦方對不良反應的判定結(jié)果。AK104-101研究數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月27日，其余研究項目數(shù)據(jù)截止日期為2022年1月7日。 不良反應嚴重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 l. 血小板計數(shù)降低包括免疫性血小板減少癥、血小板減少癥、血小板計數(shù)降低。 m. 低白蛋白血癥包括血白蛋白降低、低白蛋白血癥。 n. 腦利尿鈉肽升高包括腦利尿鈉肽升高、N末端腦利鈉肽激素原增加、腦鈉肽激素原增加。 o. 肌鈣蛋白升高包括肌鈣蛋白I升高、肌鈣蛋白T升高。 p. 高甘油三酯血癥包括高甘油三酯血癥、血甘油三酯升高。 q. 高尿酸血癥包括血尿酸升高、高尿酸血癥。 r. 血膽紅素升高包括血膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高。 特定不良反應描述 本品的特定不良反應來自于上述四項臨床試驗共458例患者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應的詳細管理指南詳見(注意事項)。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共8例（1.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中CTCAE4級為2例（0.4％），CTCAE3級為1例（0.2％），CTCAE2級為4例（0.9％），CTCAE1級為1例（0.2％）。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為1.36個月（范圍：0.46-3.71個月），中位持續(xù)時間為2.04個月（范圍：0.89-8.67個月）。8例發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的患者中，4例（0.9％）患者永久停用本品，5例（62.5％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），中位起始劑量為150mg/天（范圍：75-300mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.85個月（范圍：0.3-4.1個月）。8例中2例（25％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月（范圍：0.89-1.08個月）。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共5例（1.1％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎，腹瀉4例（0.9％），CTCAE3級2例，CTCAE2級2例；免疫介導性結(jié)腸炎2例（0.4％），均為CTCAE3級。 至免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎發(fā)生的中位時間為1.02個月（范圍：0.16-9.86個月），中位持續(xù)時間為2.50個月（范圍：0.46-4.70個月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暫停本品治療。5例中4例（80％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），中位起始劑量為92.5mg/天（范圍：62.5-625mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.9個月（范圍：0.7-2.8個月）。5例中3例（60％）患者已緩解，至緩解的中位時間為1.18個月（范圍：0.33-3.19個月）。 免疫相關(guān)性胃炎 免疫相關(guān)性胃炎：在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生2例胃炎（0.4％），1例為2級，至發(fā)生時間為136天，持續(xù)時間為67天，該例患者接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解；另1例為3級，至發(fā)生時間為192天，該例患者未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解。共發(fā)生1例免疫相關(guān)性食欲減退（0.2％，3級），至發(fā)生時間為290天，接受皮質(zhì)類固醇治療，該患者已緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共9例（2.0％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，均為CTCAE3級。 至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為0.95個月（范圍：0.46-8.90個月），中位持續(xù)時間為0.46個月（范圍：0.26-5.06個月）。6例（1.3％）患者暫停本品治療，1例（0.2％）永久停用本品。9例中3例（33.3％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），中位起始劑量為75mg/天（范圍：60-100mg/天），中位給藥持續(xù)時間為0.79個月（范圍：0.7-2.1個月）。9例患者均緩解，至緩解的中位時間為0.46個月（范圍：0.26-5.06個月）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌毒性 免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退 在接受本品單藥治療的458例患者中，共91例（19.9％）患者發(fā)生甲狀腺功能減退，均為CTCAE1-2級。 至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為2.73個月（范圍：0.26-19.35個月），中位持續(xù)時間為4.44個月（范圍：0.26-26.78個月）。9例（2.0％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。91例中47例（51.6％）患者接受甲狀腺激素替代治療。91例中26例（28.6％）患者已緩解，至緩解的中位時間為2.71個月（范圍：0.26-8.80個月）。 免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進 在接受本品單藥治療的458例患者中，共61例（13.3％）患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，其中CTCAE4級為1例（0.2％），CTCAE3級為2例（0.4％），CTCAE2級為12例（2.6％），CTCAE1級為46例（10.0％）。 至甲狀腺功能亢進發(fā)生的中位時間為0.95個月（范圍：0.30-11.01個月），中位持續(xù)時間為1.41個月（范圍：0.26-6.01個月）。5例（1.1％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。61例中10例（16.4％）患者接受抗激素替代藥物治療。61例中49例（80.3％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月（范圍：0.26-6.01個月）。 免疫相關(guān)性其他甲狀腺病 在接受本品單藥治療的458例患者中，共12例（2.6％）患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，均為CTCAE1-2級。 至甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為1.07個月（范圍：0.49-6.18個月），中位持續(xù)時間為3.81個月（范圍：0.92-12.55個月）。6例（1.3％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。12例中8例（66.7％）接受激素替代治療。12例中3例（25.0％）患者已緩解，1例（8.3％）緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為1.94個月（范圍0.92-9.72個月）。 免疫相關(guān)性高血糖癥 在接受本品單藥治療的458例患者中，共16例（3.5％）患者發(fā)生高血糖癥，其中CTCAE2級為3例（0.7％），CTCAE1級為13例（2.8％）。 至高血糖癥發(fā)生的中位時間為1.38個月（范圍：0.39-3.88個月），中位持續(xù)時間為0.54個月（范圍：0.16-4.86個月）。無患者永久停用或暫停本品治療，無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。16例中10例（62.5％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.49個月（范圍：0.49-1.35個月）。免疫相關(guān)性1型糖尿病 免疫相關(guān)性1型糖尿病 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生4例（0.9％）免疫相關(guān)性1型糖尿病，其中2例免疫相關(guān)性1型糖尿?。?級和4級各1例）、2例糖尿病酮癥酸中毒（3級和4級各1例）。至發(fā)生的中位時間為12.78個月（范圍7.59-17.94個月），中位持續(xù)時間為4.29個月（范圍：0.30-9.43個月）。4例患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中2例（50.0％）患者緩解但伴有后遺癥。 免疫相關(guān)性垂體炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生4例垂體炎（0.9％，其中3級和2級各2例）。至免疫相關(guān)性垂體炎發(fā)生的中位時間為7.80個月（范圍5.26-9.43個月），中位持續(xù)時間為10.18個月（范圍：0.23-24.54個月）。4例患者均暫停本品治療，其中1例（25.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），起始劑量為75mg/天，給藥持續(xù)時間為4.93個月。4例患者中2例（50.0％）患者緩解但伴有后遺癥。 免疫相關(guān)性腎上腺功能不全 在接受本品單藥治療的458例患者中，共發(fā)生3例腎上腺功能不全（0.7％，其中3級1例，2級2例）。至發(fā)生的中位時間為10.48個月（范圍4.70-11.24個月），中位持續(xù)時間為5.26個月（范圍：5.22-6.93個月）。1例患者均暫停本品治療。3例患者中2例（66.7％）患者接受皮質(zhì)類固醇治療，2例（66.7％）患者緩解中。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應 在接受本品單藥治療的458例患者中，共40例（8.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應，其中CTCAE3級為3例（0.7％），CTCAE2級為15例（3.3％），CTCAE1級為22例（4.8％）。 至免疫相關(guān)性皮膚不良反應發(fā)生的中位時間為1.07個月（范圍：0.03-19.48個月），中位持續(xù)時間為4.01個月（范圍：0.03-22.51個月）。5例（1.1％）患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。40例中1例（2.5％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），起始劑量為66.7mg/天，給藥持續(xù)時間為0.03個月。40例中21例（52.5％）患者已緩解，至緩解的中位時間為0.62個月（范圍：0.03-7.13個月）。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品單藥治療的458例患者中，共4例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中3例為CTCAE3級的免疫介導性心肌炎，1例為CTCAE4級的心肌炎。 至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時間為1.17個月（范圍0.79-1.41個月），中位持續(xù)時間為1.35個月（范圍：0.76-3.25個月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暫停本品治療。所有患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天的強的松或等效劑量），中位起始劑量為225mg/天（范圍：100-1000mg/天），中位給藥持續(xù)時間為2.20個月（范圍：0.2-2.6個月）。所有患者均已緩解/緩解伴有后遺癥，至緩解中位時間為1.35個月（范圍：0.76-3.25個月）。 其他免疫相關(guān)性不良反應 接受本品單藥治療的患者中，報道的其他免疫不良反應包括： 免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性：共6例（1.3％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性，其中2例為免疫介導性肌炎（CTCAE3級和2級各1例），2例CTCAE2級的關(guān)節(jié)炎，1例CTCAE2級的免疫介導性關(guān)節(jié)炎和1例CTCAE1級的關(guān)節(jié)痛。至免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性發(fā)生的中位時間為1.08個月（范圍0.03-10.81個月），中位持續(xù)時間為1.25個月（范圍：0.20-8.31個月）。2例（0.4％）患者暫停本品治療，6例中3例（50.0％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），中位起始劑量為375mg/天（范圍：50-1000mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.22個月（范圍：0.2-1.6個月）。6例患者中5例（83.3％）患者緩解，至緩解的中位時間為1.15個月（范圍：0.20-2.14個月）。 免疫相關(guān)性胰腺毒性：共發(fā)生4例（0.9％）免疫相關(guān)性胰腺毒性事件，其中3例脂肪酶升高（0.7％，3級）、1例淀粉酶升高（0.2％，3級）。至發(fā)生的中位時間為1.99個月（范圍0.89-14.72個月），中位持續(xù)時間為4.70個月（范圍：0.33-7.20個月）。對本產(chǎn)品均未暫停用藥，亦未給予皮質(zhì)類固醇治療，其中1例患者緩解，至緩解時間為5.95個月。 免疫相關(guān)性血小板減少癥：共發(fā)生4例免疫相關(guān)性血小板減少癥（0.9％，4級1例和3級3例），至發(fā)生的中位時間為1.89月（0.53-9.20月），持續(xù)時間為1.86月（0.10-5.82月）。3例暫停本品治療，1例停用本品治療，其中1例（25％）接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），起始劑量為75mg/天，治療持續(xù)時間為0.10個月，3例患者（75％）已緩解。 免疫相關(guān)性其他血液毒性：共發(fā)生3例（0.7％）免疫相關(guān)性其他血液毒性。其中，1例為3級的淋巴細胞計數(shù)降低，未接受皮質(zhì)類固醇治療，患者已緩解。另2例為3級的貧血，其中1例暫停本品治療；2例貧血患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中1例已緩解。 免疫相關(guān)性虹膜睫狀體炎：共發(fā)生1例虹膜睫狀體炎（0.2％，2級），至發(fā)生時間為0.85個月，持續(xù)時間為1.64個月，未使用皮質(zhì)類固醇藥物治療，該例受試者已緩解。 免疫相關(guān)性腎毒性：共1例患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎（0.2％，3級），至發(fā)生時間為0.49個月，持續(xù)時間為2.27個月，該例受試者停用本品治療，給予高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），起始劑量為1875mg/天，持續(xù)治療2.50個月，患者已緩解。共1例患者發(fā)生腎病綜合征（0.2％，3級），至發(fā)生時間為16.89個月，持續(xù)時間為0.13個月，患者未接受皮質(zhì)類固醇治療，轉(zhuǎn)歸為未緩解。共1例患者發(fā)生血肌酐升高（0.2％，3級），至發(fā)生時間為3.75個月，持續(xù)時間為2.60個月，未接受皮質(zhì)類固醇治療，轉(zhuǎn)歸未知。 免疫相關(guān)神經(jīng)毒性：共發(fā)生1例多發(fā)性神經(jīng)?。?.2％，3級）。該例患者在給藥后1.45個月發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)病，持續(xù)時間為0.3個月。患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強的松或等效劑量），起始劑量為937.5mg/天，給藥持續(xù)時間為1.22個月，治療后已緩解。 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的免疫相關(guān)性不良反應 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的（≤1％）免疫相關(guān)性不良反應如下： 血管與淋巴管類疾?。貉苎住⑷硌装Y反應綜合征； 心臟器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradadisease）、角膜炎； 免疫系統(tǒng)疾?。簩嶓w器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主??； 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征（Guillain-Barrésyndrome）、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）； 皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎； 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥； 消化系統(tǒng)疾病：胰腺炎。 輸液相關(guān)反應 在接受本品單藥治療的患者中，共42例（9.2％）患者發(fā)生輸液相關(guān)反應/超敏反應（4例CTCAE4級，7例CTCAE3級，24例CTCAE2級，7例CTCAE1級）。12例（2.6％）患者導致永久停用本品治療。所有發(fā)生輸液相關(guān)反應/超敏反應的患者中，30例（71.4％）患者接受皮質(zhì)類固醇治療，12例（28.6％）患者接受高劑量的皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天的強的松或等效劑量）。42例患者的輸液相關(guān)反應/超敏反應均已緩解。 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應慎重。 匯總在中國開展的三項接受本品單藥治療的臨床研究共288例可評價患者中，基線后ADA陽性發(fā)生率為5.6％（16/288例），用藥導致的ADA陽性發(fā)生率為5.6％（16/288例）?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代動力學、有效性和安全性的影響。

禁忌

對活性成分或本說明書(成份)項下所列的任何輔料存在超敏反應的患者。

注意事項

免疫相關(guān)性不良反應 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應。免疫相關(guān)性不良反應可能為嚴重的或危及生命或致死性的，免疫相關(guān)性不良反應可能發(fā)生在本品治療期間或停藥以后，可能累及多個組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)性不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應的嚴重程度，應暫停本品使用，給予皮質(zhì)類固醇治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇須在至少一個月的時間內(nèi)逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發(fā)。如果不良反應在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應考慮使用非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 除非表1另有規(guī)定，對于4級的（包括任何危及生命的）、某些特定的3級的或任何復發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應，或末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應未改善到0-1級，或末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑量，應永久停藥（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎報告（參見(不良反應)）。應監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，及影像學異常改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤、呼吸困難和缺氧）。應排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級免疫相關(guān)性肺炎時應暫停本品治療，發(fā)生3級、4級或復發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎時應永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性胃炎、腹瀉及結(jié)腸炎報告（參見(不良反應)）。應監(jiān)測患者是否有胃炎、腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀包括腹痛、粘液便或血樣便等。應排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎時應暫停本品治療。發(fā)生4級或復發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎時應永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報告（參見(不良反應)）。在本品治療前患者應接受肝功能檢查及評估。治療期間應定期監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。對于2級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應暫停本品治療。對于3級或4級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應永久停止本品治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 免疫相關(guān)性甲狀腺疾病 在接受本品單藥治療的患者中有甲狀腺疾病的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病（參見(不良反應)）。應密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應的癥狀和體征。對于癥狀性2級或3-4級甲狀腺功能減退，應暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能亢進，應暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。 對于4級甲狀腺功能亢進，須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當?shù)目辜谞钕偎幬镏委煟▍⒁?用法用量)）。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。 免疫相關(guān)性高血糖癥和1型糖尿病 在接受本品單藥治療的患者中有高血糖癥和1型糖尿病的報告（參見(不良反應)）。治療開始前，建議檢查血糖水平等。在治療過程中，應密切觀察患者的臨床癥狀，定期監(jiān)測患者的相關(guān)實驗室檢查如血糖水平等，根據(jù)臨床指征有需要時可行相關(guān)的其他檢查。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應暫停本品治療，4級高血糖癥或1型糖尿病患者必須永久停止本品治療，應繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當?shù)囊葝u素替代治療（參見(用法用量)）。 免疫相關(guān)性垂體炎 在接受本品單藥治療的患者中有垂體炎的報告（參見(不良反應)）。應監(jiān)測垂體炎患者的體征和癥狀，并排除其他病因。發(fā)生癥狀性2級或3級垂體炎時應暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級垂體炎時必須永久停止本品治療。應繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見(用法用量)。 免疫相關(guān)性腎上腺功能不全 在接受本品單藥治療的患者中有腎上腺功能不全的報告（參見(不良反應)）。應對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進行監(jiān)測，并排除其他病因。發(fā)生癥狀性2級腎上腺功能不全時應暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級腎上腺功能不全時必須永久停止本品治療。應繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應報告（參見不良反應）。發(fā)生1級或2級皮疹時可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應暫停本品治療，并對癥治療或進行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）時應永久停止本品治療（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報告（參見不良反應）。應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌炎的臨床癥狀和體征。對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎的患者，建議心臟病學專家會診，進行充分的評估以確認病因或排除其他病因，并進行心電圖、心肌酶譜或心功能等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療。心肌炎恢復至0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎時，應永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應密切監(jiān)測心電圖、心肌酶譜、心功能等（參見用法用量）。 其他免疫相關(guān)性不良反應 此外，在接受本品單藥治療的患者中報告了其他有臨床意義的免疫相關(guān)性不良反應，包括骨骼肌肉毒性、虹膜睫狀體炎、腎毒性、胰腺毒性、神經(jīng)毒性、血小板減少癥、其他血液毒性（參見不良反應）。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)性不良反應。 對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，除非表1另有規(guī)定，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應，應暫停本品治療，需要時給予皮質(zhì)類固醇治療，對于任何復發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應（除外內(nèi)分泌疾?。┖?級免疫相關(guān)性不良反應，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見用法用量）。 異體造血干細胞移植并發(fā)癥 在抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植（HSCT），均有致命和嚴重并發(fā)癥報道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主?。℅VHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度預處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾?。╒OD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進行干預。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用本品治療的獲益與風險。 輸液相關(guān)反應 在接受本品單藥治療的患者中已觀察到輸液相關(guān)反應/超敏反應（參見不良反應。輸液期間需密切觀察患者的臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速等；也可能發(fā)生罕見的危及生命的反應。 發(fā)生1級輸液相關(guān)反應/超敏反應時，應降低滴速，并密切監(jiān)測任何惡化情況；發(fā)生2級輸液相關(guān)反應時，應降低滴速或暫停給藥，當癥狀緩解后可考慮恢復本品治療并密切觀察；發(fā)生3級或4級輸液相關(guān)反應/超敏反應時，必須停止輸液并永久停止本品治療，給予適當?shù)乃幬镏委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?對駕駛和操作機器能力的影響 尚未開展過對駕駛和機械操作能力的影響研究。本品有疲乏的不良反應，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)?；诒酒返淖饔脵C制及藥理毒理（參見藥理毒理），除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后4個月內(nèi)采取有效避孕措施。 生育力 尚未進行本品對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性與療效。

老年用藥

本品目前臨床試驗中≥65歲的老年患者占所有患者數(shù)的22.3％，未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。臨床試驗中沒有對老年患者進行特殊劑量調(diào)整，建議老年患者應在醫(yī)生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

本品是一種人源化免疫球蛋白G1雙特異性抗體，尚未進行與其它藥物藥代動力學相互作用研究。因為單克隆抗體不經(jīng)細胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響本品的藥代動力學。 考慮全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑干擾卡度尼利單抗藥效學活性可能性，應避免在開始治療前使用。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑（參見注意事項）。

藥物過量

臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應的癥狀和體征，并進行適當?shù)膶ΠY治療。

臨床藥理

作用機理 PD-1受體主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。 細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）表達于活化的CD4+和CD8XxXT細胞表面，與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細胞活性，是T細胞活性的負調(diào)節(jié)因子。 卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化?？ǘ饶崂麊慰乖谛∈竽[瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用（參見藥理毒理）。 藥效學 受體占有率（RO）是測定本品是否發(fā)揮生物學活性的一個重要的藥效動力學指標，給予晚期實體瘤的受試者卡度尼利單抗，在給藥后第2天，6mg/kg劑量組的外周血T細胞上的PD-1/CTLA-4雙受體占有率達到80％。 未開展QT間期相關(guān)臨床研究。尚無非臨床或臨床數(shù)據(jù)提示本品存在對QT間期的影響。 藥代動力學 本品的藥代動力學數(shù)據(jù)來自于4項臨床研究，其中436例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學分析，298例患者（包括125例密集采樣）納入藥代動力學分析。上述患者分別接受每兩周一次劑量為0.2、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0mg/kg、450mg或每三周一次的15.0、25.0mg/kg的本品。非房室模型分析結(jié)果顯示單次給予本品后，在0.2mg/kg至25.0mg/kg劑量范圍內(nèi)，峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-14d）隨給藥劑量成比例增加。多次靜脈輸注本品（6mg/kg，每兩周一次），4次給藥后，其Cmax和AUC計算的平均蓄積比分別為1.01和1.06。 吸收 本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 基于群體藥代動力學分析，卡度尼利單抗注射液的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（±標準差）為6.23±0.83L。 消除 基于群體藥代動力學分析，卡度尼利單抗的平均清除率（±標準差）為1.30±0.37L/天，平均消除半衰期（±標準差）為4.76±1.09天。 兒童與青少年 本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。 腎損害 本品尚未開展直接評價腎功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗。 基于群體藥代動力學分析，輕度或中度腎功能損害患者未對本品藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。 肝損害 本品尚未開展直接評價肝功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗。 基于群體藥代動力學分析，輕度肝功能損害患者未對本品藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。本品在中度或重度肝功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。

臨床試驗

復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌 AK104-201研究是一項在中國開展的多中心、開放性、Ib/II期臨床研究，其中宮頸癌隊列是II期研究中的一個隊列，以觀察卡度尼利單抗在復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組既往接受過含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，均接受卡度尼利單抗單藥治療。研究排除了存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活動性乙型肝炎病毒（HBV）或活動性丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者，以及ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。 患者接受卡度尼利單抗注射液6mg/kg靜脈輸注，每2周1次，直至研究者判斷疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性。腫瘤影像學評估依據(jù)RECISTv1.1在前54周內(nèi)每8周進行一次腫瘤評估，此后每12周進行一次腫瘤評估。 本研究共入組111例接受6mg/kg每2周1次本品單藥治療的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中2例患者經(jīng)獨立影像評估委員會（IRRC）評估基線無可測量靶病灶，1例受試者既往使用過PD-1抑制劑，9例患者不滿足宮頸癌復發(fā)難治定義（含鉑方案有效且接受治療≥4個周期之后出現(xiàn)疾病進展；在接受含鉑新輔助或輔助化療（≥4個周期）期間或結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展），最終納入全分析集（FAS）人群的有99例患者。 中位年齡為51歲（范圍：27-73歲），患者的ECOG體力狀態(tài)評分0,1分別占44.4％，55.6％。93.9％為鱗癌，3％為腺鱗癌，3％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過二線系統(tǒng)性治療的患者占37.4％，既往使用過貝伐珠單抗的患者占25.3％，既往接受過原發(fā)灶放療的患者占83.8％，基線PD-L1陽性（綜合陽性評分[CPS]≥1）的患者占63.6％，入組時患者有遠處轉(zhuǎn)移占90.9％。 本研究的主要療效終點是由獨立影像評估委員會(IRRC)根據(jù)RECISTv1.1評估的客觀緩解率（ORR）。次要療效終點包括IRRC評估的疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、至緩解時間（TTR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。 按照腫瘤組織中PD-L1表達狀態(tài)分析：在99例患者中，63例患者基線PD-L1陽性（CPS≥1），IRRC根據(jù)RECISTv1.1評估的經(jīng)確認的ORR為41.3％（26/63，95％CI：29.0，54.4）；18例患者基線PD-L1陰性（CPS＜1），ORR為16.7％（3/18，95％CI：3.6，41.4）；18例患者PD-L1表達未知。 本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實卡度尼利單抗治療臨床獲益。

藥理毒理

藥理作用 PD-1受體主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。 細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）表達于活化的CD4XxX和CD8XxXT細胞表面，與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細胞活性，是T細胞活性的負調(diào)節(jié)因子。 卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化?？ǘ饶崂麊慰乖谛∈竽[瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展卡度尼利單抗遺傳毒性試驗。 生殖毒性 尚未開展卡度尼利單抗生殖毒性試驗。食蟹猴4周和13周重復給藥毒性試驗中，卡度尼利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對形態(tài)學上性成熟的雄性動物睪丸的正常精子生成、正常曲細精管相關(guān)細胞、精子生成各階段的比例均未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。 文獻資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導紊亂的報道。妊娠食蟹猴給與CTLA-4單抗（伊匹木單抗）可見劑量相關(guān)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)（相應較輕的出生體重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可見泌尿生殖系統(tǒng)畸形。轉(zhuǎn)基因CTLA-4雜合子（CTLA-4XxX/?）小鼠可正常生存并產(chǎn)下健康的CTLA-4XxX/?的子代。CTLA-4XxX/?雜合子小鼠交配后也可產(chǎn)下CTLA-4基因缺陷子代（CTLA-4-/?純合子），CTLA-4-/?子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴重的淋巴增生和多種器官組織損壞。 基于卡度尼利單抗的作用機制，胎仔暴露于卡度尼利單抗可增加發(fā)生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險，可能增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風險。 致癌性 尚未開展卡度尼利單抗致癌性試驗。 其他毒性 文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

貯藏

于2-8℃避光保存和運輸，避免劇烈晃動，請勿冷凍。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBS00542022

批準文號

國藥準字S20220018,本品為附條件批準上市。

上市許可持有人

名稱：康方藥業(yè)有限公司 注冊地址：廣州市黃埔區(qū)康耀南路158號 郵政編碼：510555 電話： 網(wǎng)址：http://www.akesobio.com/

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：中山康方生物醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址：廣東省中山市火炬開發(fā)區(qū)神農(nóng)路6號 郵政編碼：528437 電話： 網(wǎng)址：http://www.akesobio.com/