在售 諾和忻 3mg*10片/盒

藥品名稱(chēng)

司美格魯肽片

成分

活性成份:司美格魯肽[通過(guò)基因重組技術(shù)，利用釀酒酵母細(xì)胞生產(chǎn)的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物]?；瘜W(xué)名稱(chēng):Nε26[(S)-(22,40-二羧酸-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧雜-9,18,23-三氮雜四十烷-1-?；?][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C187H291N45O59分子量:4113.58g/mol輔料:沙波立沙鈉、聚維酮K90、微晶纖維素和硬脂酸鎂。

性狀

3mg片劑白色至淺黃色橢圖形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面凹刻“3”，另一面凹刻nove7mg片劑白色至淺黃色橢圖形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面刻“7”，另一面凹刻“novo14mg片劑白色至淺黃色橢圓形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面凹刻“14”，另一面凹刻“novo”

適應(yīng)癥

本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:1.可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。2.在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

規(guī)格

3mg7mg14mg

用法用量

用量司美格魯肽片的推薦起始劑量為3mg每日一次，持續(xù)30天。30天后，劑量應(yīng)增加至推薦維持劑量7mg每日一次。7mg每日一次給藥至少30天后，如果療效不佳，可將劑量增加至14mg每日一次。司美格魯肽片的最大推薦單次給藥日劑量為14mg。尚未對(duì)服用2片7mg片劑以達(dá)到14mg劑量的效果進(jìn)行研究，因此不推薦使用。當(dāng)司美格魯肽片與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，當(dāng)前二甲雙胍的劑量可繼續(xù)維持。當(dāng)司美格魯肽片與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，可考慮減少磺脲類(lèi)藥物的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng))。進(jìn)行司美格魯肽片劑量調(diào)整時(shí)無(wú)需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。但是，當(dāng)開(kāi)始使用本品與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療時(shí)，則可能需要自我血糖監(jiān)測(cè)，以調(diào)整磺脲類(lèi)藥物的劑量，從而降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。藥物漏服如果漏服一劑藥物，則應(yīng)跳過(guò)漏服的劑量，并在第二天服用下一劑藥物。特殊人群腎損害輕度、中度或重度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度腎損害患者中使用司美格魯肽片的經(jīng)驗(yàn)有限。不建議終末期腎病患者使用本品(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。肝損害肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度肝損害患者中使用司美格魯肽片的經(jīng)驗(yàn)有限，在用本品治療該類(lèi)患者時(shí)應(yīng)慎重(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。用法本品是每日一次的口服片劑。-本品應(yīng)空腹服用。-應(yīng)用一小口水(最多半杯水，相當(dāng)于120mL)整片吞服。不應(yīng)將片劑掰開(kāi)、壓碎或咀嚼，因?yàn)樯胁磺宄@是否會(huì)影響司美格魯肽片的吸收。-患者應(yīng)在進(jìn)食、飲水或服用其他口服藥物前至少等待30分鐘。等待不足30分鐘會(huì)降低司美格魯肽片的吸收(見(jiàn)藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué))。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié)在10項(xiàng)llla期試驗(yàn)中，共有5，707例患者暴露于司美格魯肽片。臨床試驗(yàn)中最常報(bào)告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心(十分常見(jiàn))、腹瀉(十分常見(jiàn))和嘔吐(常見(jiàn))。不良反應(yīng)列表表1列出了2型糖尿病患者所有在臨床試驗(yàn)和上市后確定的不良反應(yīng)(在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步描述)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于llla期試驗(yàn)(不包括心血管結(jié)局試驗(yàn))匯總。按照系統(tǒng)器官分類(lèi)和絕對(duì)頻率列出不良反應(yīng)。頻率定義為:十分常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1000至<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10000至<1/1000)和十分罕見(jiàn)(<1/10000)。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重性降低的順序列出。表1.來(lái)自llla期試驗(yàn)和上市后的不良反應(yīng)部分不良反應(yīng)描述低血糖主要在司美格魯肽片與磺脲類(lèi)藥物(<0.1％受試者，<0.001起事件/患者年)或胰島素(1.1％受試者，0.013起事件/患者年)聯(lián)合使用時(shí)觀察到嚴(yán)重低血糖(需要他人幫助)。司美格魯肽片與除磺脲類(lèi)藥物以外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用時(shí)，很少觀察到低血糖事件(0.1％受試者，0.001起事件/患者年)。胃腸道不良反應(yīng)當(dāng)接受司美格魯肽片治療時(shí)，有15％的患者發(fā)生惡心，10％的患者發(fā)生腹瀉，7％的患者發(fā)生嘔吐。大部分事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時(shí)間較短。有4％的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個(gè)月內(nèi)報(bào)告。急性胰腺炎在llla期試驗(yàn)中，經(jīng)裁定確認(rèn)的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽片和對(duì)照藥物組分別為<0.1％和0.2％。在心血管結(jié)局試驗(yàn)中，司美格魯肽片組經(jīng)裁定證實(shí)的急性胰腺炎發(fā)生率為0.1％，安慰劑組為0.2％(見(jiàn)注意事項(xiàng))。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥在長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的司美格魯肽片臨床試驗(yàn)中(涉及6，352例2型糖尿病患者)，接受司美格魯肽片(4.2％)和對(duì)照藥物(3.8％)治療的受試者中報(bào)告糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)不良事件的比例相似。一項(xiàng)為期2年的司美格魯肽皮下注射給藥臨床試驗(yàn)研究了3297例2型糖尿病患者，這些患者伴有心血管高風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病病程長(zhǎng)以及血糖控制不佳。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，與安慰劑組(1.8％)相比，司美格魯肽皮下注射給藥組(3.0％)有更多的患者發(fā)生了經(jīng)裁定的糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥事件。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療后也觀察到了這一結(jié)果。治療差異出現(xiàn)在治療早期并且持續(xù)整個(gè)試驗(yàn)期。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅在心血管結(jié)局試驗(yàn)中進(jìn)行。免疫原性與含蛋白或肽類(lèi)的藥物的潛在免疫原性一致，患者在接受司美格魯肽片治療后可能會(huì)產(chǎn)生抗體?；€后任何時(shí)間點(diǎn)抗司美格魯肽抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者比例較低(0.5％)，且試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒(méi)有患者產(chǎn)生抗司美格魯肽中和抗體或具有內(nèi)源性GLP-1中和效應(yīng)的抗司美格魯肽抗體。心率升高曾有使用GLP-1受體激動(dòng)劑后發(fā)生心率升高的情況。在IIla期試驗(yàn)接受本品治療的患者中，觀察到平均每分鐘心跳(bpm)從基線69~76次增加0-4次/分鐘(bpm)。上市后經(jīng)驗(yàn)在司美格魯肽(司美格魯肽片的活性成份)上市后使用期間，報(bào)告了以下不良反應(yīng)。由于以下反應(yīng)來(lái)自規(guī)模不確定的人群自愿報(bào)告，因此通常不能可靠地估計(jì)其發(fā)生率或確定其與藥物暴露量的因果關(guān)系。超敏反應(yīng):速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹(見(jiàn)表1和注意事項(xiàng))肝膽:膽囊炎、需行膽囊切除術(shù)的膽石癥(見(jiàn)注意事項(xiàng))胃腸系統(tǒng):胃排空延遲(見(jiàn)表1)神經(jīng)系統(tǒng):味覺(jué)倒錯(cuò)(見(jiàn)表1)

禁忌

對(duì)本品活性成份或本品中任何輔料過(guò)敏者。甲狀腺髓樣癌(MTC)個(gè)人既往病史或家族病史，或2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。

注意事項(xiàng)

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素的替代品。胃腸道反應(yīng)和脫水使用GLP-1受體激動(dòng)劑可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)(見(jiàn)不良反應(yīng)。胃腸道不良反應(yīng)可導(dǎo)致脫水，在極少數(shù)情況下可導(dǎo)致腎功能惡化。接受司美格魯肽片治療的患者應(yīng)了解與胃腸道副作用相關(guān)的脫水潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取措施避免脫水。急性胰腺炎曾有使用GLP-1受體激動(dòng)劑后發(fā)生急性胰腺炎的情況。應(yīng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用司美格魯肽片;一旦確診胰腺炎，不應(yīng)再使用司美格魯肽片治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。低血糖接受司美格魯肽片與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高(見(jiàn)不良反應(yīng))。開(kāi)始司美格魯肽片治療時(shí)，可通過(guò)減少磺脲類(lèi)或胰島素藥物的劑量來(lái)降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)用法用量)。糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)诮邮芤葝u素和司美格魯肽皮下注射給藥治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，觀察到發(fā)生進(jìn)展性糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，不能排除司美格魯肽片的給藥風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)不良反應(yīng))。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)慎用司美格魯肽片。應(yīng)依照臨床指南，對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和治療。血糖控制的迅速改善與糖尿病視網(wǎng)膜病變一過(guò)性加重相關(guān)，但也不能排除其他作用機(jī)制。甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)在司美格魯肽臨床相關(guān)血漿暴露水平下，小鼠和大鼠終身暴露后，會(huì)引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤(腺瘤和癌)發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性和治療持續(xù)時(shí)間依賴(lài)性升高。目前尚不清楚司美格魯肽片是否會(huì)引起人類(lèi)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因?yàn)樯形创_定司美格魯肽誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類(lèi)的相關(guān)性。另一種GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽在上市后報(bào)告了MTC病例;這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)尚不足以確定或排除人類(lèi)中MTC與GLP-1受體激動(dòng)劑使用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTC個(gè)人既往病史或家族病史的患者，或MEN2患者。應(yīng)告知患者使用本品可能的MTC風(fēng)險(xiǎn)，以及甲狀腺腫瘤的癥狀(例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞)。對(duì)于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素或甲狀腺超聲監(jiān)測(cè)的價(jià)值尚不明確。由于血清降鈣素檢測(cè)特異性低以及甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高，這些監(jiān)測(cè)可能增加不必要程序的風(fēng)險(xiǎn)。血清降鈣素值顯著升高可能提示MTC，MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果檢測(cè)了血清降鈣素并發(fā)現(xiàn)升高，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估該患者。對(duì)于在體格檢查或頸部影像中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。急性腎損害在使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者中，已有關(guān)于急性腎損害和慢性腎衰竭加重的上市后報(bào)告，這些病例有時(shí)可能需要血液透析。這些事件中有些發(fā)生在沒(méi)有已知的基礎(chǔ)腎病的患者中。大多數(shù)報(bào)告的事件發(fā)生在既往出現(xiàn)過(guò)惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。對(duì)于報(bào)告重度胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在開(kāi)始使用本品或進(jìn)行劑量遞增時(shí)監(jiān)測(cè)其腎功能。超敏反應(yīng)已在使用司美格魯肽片治療的患者中報(bào)告了嚴(yán)重的超敏反應(yīng)(例如速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品;立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測(cè)患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對(duì)本品過(guò)敏的患者(見(jiàn)禁忌)。其他GLP-1受體激動(dòng)劑有引起速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫的報(bào)告。既往曾對(duì)另一種GLP-1受體激動(dòng)劑有血管性水腫或速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因?yàn)樯胁幻鞔_此類(lèi)患者接受本品治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。急性膽囊疾病在GLP-1受體激動(dòng)劑臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告了膽囊疾病(如膽石癥或膽囊炎)的急性事件。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，1％接受司美格魯肽片7mg治療的患者報(bào)告了膽石癥。接受司美格魯肽片14mg或安慰劑治療的患者未報(bào)告膽石癥。如果懷疑膽石癥，則需進(jìn)行膽囊檢查和適當(dāng)?shù)呐R床隨訪。治療反應(yīng)為了使司美格魯肽片達(dá)到最佳效果，建議依從給藥方案。如果司美格魯肽片的治療反應(yīng)低于預(yù)期，則治療醫(yī)生應(yīng)了解司美格魯肽片的吸收具有高度變異性，其吸收可能很低(2％-4％的患者沒(méi)有任何藥物暴露)，并且司美格魯肽片的絕對(duì)生物利用度較低。鈉含量本品每片含23mg鈉，相當(dāng)于WHO推薦的成人每日最大攝入量2g鈉的1％。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響司美格魯肽片對(duì)駕駛車(chē)輛或使用機(jī)器的能力沒(méi)有影響或影響很小可以忽略不計(jì)。當(dāng)本品與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)建議患者在駕駛和使用機(jī)器時(shí)采取預(yù)防措施，避免發(fā)生低血糖(見(jiàn)注意事項(xiàng))。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠妊娠婦女使用司美格魯肽片的數(shù)據(jù)有限。本品禁用于妊娠期。如果患者準(zhǔn)備懷孕，或已經(jīng)懷孕，都應(yīng)停止本品治療。由于半衰期較長(zhǎng)，計(jì)劃妊娠前應(yīng)至少停用本品2個(gè)月(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。哺乳不能排除對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險(xiǎn)，因此不應(yīng)在哺乳期使用本品。具有生育能力的女性接受司美格魯肽片治療時(shí)，推薦有生育能力的女性采取避孕措施。生育力司美格魯肽片對(duì)人類(lèi)生育力的影響尚不明確。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美格魯肽不會(huì)影響雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在與母體體重減輕相關(guān)的劑量水平，可見(jiàn)發(fā)情期延長(zhǎng)和排卵數(shù)量小幅減少(見(jiàn)藥理毒理)。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下的兒童和青少年患者中使用的安全性和有效性。尚未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，年齡對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。在年齡≥75歲的患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。

藥物相互作用

司美格魯肽可延緩胃排空，可能會(huì)影響其他口股藥物的吸收。司美格魯肽片對(duì)其他藥品的影響甲狀腺素單次給予左旋甲狀腺素后，甲狀腺素的總暴露量(AUC)(內(nèi)源性水平校正)增加了33％。最大暴露量(Cmax)保持不變?；颊咴诮邮芩久栏袷垭钠委煹耐瑫r(shí)接受左旋甲狀腺素治療時(shí)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。華法林司美格魯肽片未改變?nèi)A法林單次給藥后R-和S-華法林的AUC或Cmax，通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)測(cè)量的華法林的藥效學(xué)作用的影響不具有臨床相關(guān)性。但是，在接受華法林或其他香豆素衍生物治療的患者開(kāi)始司英格售肽片治療時(shí)，建議頻終監(jiān)測(cè)INR。瑞舒伐他汀與司美格售肽片聯(lián)合給藥時(shí)，瑞舒伐他汀的AUC增加了41％(90％C1:24:60]?；谌鹗娣ニ〉膶捴委熤笖?shù)，認(rèn)為暴露量的變化幅度沒(méi)有臨床意義。地高辛、口般避孕藥、二甲雙H、呋塞米與司美格谷肽片同時(shí)給藥時(shí)，未觀察到地高辛、口服避孕藥(含醇和左炔諾孕)二甲雙觸或味密米的AUC或Cmax出現(xiàn)臨床相關(guān)變化。尚未對(duì)與生物利用度非常低(F:1％)的藥品的相互作用進(jìn)行評(píng)估。其他藥品對(duì)司英格魯肽片的影響奧美拉唑與奧美拉唑聯(lián)合給藥時(shí)，未觀察到司美格售肽的AUC或Cmax出現(xiàn)臨床相關(guān)變化。在一項(xiàng)研究司美格魯肽片與5片其他片劑聯(lián)合給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，司美格肽的AUC降低了34％，Cma降低了32％。這表明如果同時(shí)給藥，胃中存在多個(gè)片劑會(huì)影響司美格魯肽的吸收。司美格魯肽片給藥后，患者應(yīng)等待30分鐘再服用其他口服藥物(見(jiàn)用法用量)。配伍禁忌不適用。

藥物過(guò)量

臨床研究中司美格魯肽過(guò)量的影響可能為胃腸道反應(yīng)。如果出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀和體征采取適當(dāng)?shù)闹С种委??？紤]到司美格魯肽的半衰期較長(zhǎng)(約1周)，可能需要對(duì)這些癥狀進(jìn)行長(zhǎng)期觀察和治療(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。尚無(wú)針對(duì)司美格魯肽過(guò)量的特異性解救藥。

臨床藥理

作用機(jī)制司美格魯肽是一種GLP.1類(lèi)似物，與人GLP-1具有94％的序列同源性。司美格肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑，可選擇性結(jié)合并激活GLP-1受體(天然GLP-1的點(diǎn))。GLP-1是一種生理激素，通過(guò)GLP-1受體介導(dǎo)，對(duì)血具有多種作用。導(dǎo)致司美格會(huì)膚半衰期延長(zhǎng)的主要機(jī)制是與白蛋白結(jié)合，這會(huì)導(dǎo)致腎清除率降低和防止代謝降解。此外，司英格魯肽可抵抗二膚基膚蔭-4(DPP-4)降解，保持穩(wěn)定。當(dāng)血糖較高時(shí)，司美格魯肽通過(guò)刺激胰島素分泌和降低高血索分泌，以荷萄糖依性方式降低血糖。司英格魯膚的降血被機(jī)制還涉及在容后早期使排空輕度延遲。藥效學(xué)治療12周后，對(duì)司美格膚片進(jìn)行了下述藥效學(xué)評(píng)價(jià)?？崭购筒秃笱?司美格魯膚片可降低空腹和餐后血糖濃度。在2型尿病患者中，與安慰劑相比，司美格售膚片治療導(dǎo)致空股血攝相對(duì)降低22％，餐后血榜相對(duì)降低29％。胰高血糖素分泌:司美格魯肽片可降低各后胰高血糖素水平。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，司美格臺(tái)肽片可使餐后族高血券相對(duì)降低29％。胃排空:司美格售膚片會(huì)導(dǎo)致餐后早期胃排空輕度延遲，從而降低餐后血液環(huán)中血升高的速度?？崭购筒秃笱?與安慰劑相比，司美格魯膚片可使空腹甘油三和極低密度脂蛋白(VLDL.)膽固醇分別降低19％和20％。高脂引起的后甘油三、VLDL膽固醇分別降低24％和21％?？掌旌筒秃鬆顟B(tài)下APOB48分別降低25％和30％。藥代動(dòng)力學(xué)股收司美格會(huì)肽口股給藥的絕對(duì)生物利用度較低，吸收程度不同。根據(jù)推薦劑量每日給藥并結(jié)合長(zhǎng)半衰期可減少暴球量的日間波動(dòng)。在健康受試者和2型播尿病患者中對(duì)司英格魯膚的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了廣泛研究?？诜o藥后，同英格售膚的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后1小時(shí)。每日一次給藥4-5周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)基露量。在2型糖尿病患者中，司英格臺(tái)肽片7mg和14mg組的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別約為6.7nmol/L和14.6nmol兒L;90％接受司美格肽片7mg治療的受試者的平均濃度為1.7nmol/L至22.7nmol/L，90％接受司美格膚片14mg治療的受試者的平均濃度為3.7nmol/L至41.3nmol/L。司美格魯肽的全身暴露量以劑量比例方式增加。基于體外數(shù)據(jù)，沙波立沙鈉可促進(jìn)司美格膚的吸收。司美格膚的吸收主要發(fā)生在周部。司美格谷肽口服給藥后的估計(jì)生物利用度約為1％。受試者問(wèn)的吸收變異性較高(變異系致約為100％)。估計(jì)的受試者自身的生物利用度變異性不可。如果與食物或大量水同股，司英格魯膚的吸收減少。較長(zhǎng)時(shí)間的給藥后空股狀態(tài)可導(dǎo)致較高的吸收。分布在2型糖尿病受試者中，估計(jì)的絕對(duì)分布容積約為8L。司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(>99％)。生物轉(zhuǎn)化司美格魯肽通過(guò)肽骨架的蛋白水解裂解和脂肪酸例鏈的連續(xù)B-氧化進(jìn)行代謝。認(rèn)為中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)可能參與司美格魯肽的代謝。消除司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是通過(guò)尿液和類(lèi)使排泄。約3％的吸收劑量以司美格魯肽原型的形式經(jīng)尿液排泄。消除半衰期約為1周，末次給藥后，司美格魯肽將在循環(huán)中存在約5周。司美格魯肽在2型糖尿病患者中的清除率約為0.04L/h。特殊人群老年人群根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，年齡對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，臨床試驗(yàn)對(duì)最高92歲的患者進(jìn)行了研究。性別性別對(duì)司美格售膚的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具有臨床意義的影。人種和神族人種(白人、黑人或非裔美國(guó)人、亞洲人)和種族(西班牙商或拉工態(tài)，非西班牙資或拉丁商)對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。體重體重對(duì)司美格魯肽的暴給量有影響。體重越重，暴露量越低。在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了40--188kg體重范圍，在此范圍內(nèi)司英格魯肽可提供充分的全身暴露。腎損害腎功能損害對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)具有臨床意義的影響。在一項(xiàng)連續(xù)10天接受司美格售肽片每日一次給藥的研究中，評(píng)價(jià)了司美格魯肽片在輕度、中度或重度腎損害患者和接受透析的終末期腎病患者以及腎功能正常受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)?；诖╝期研究數(shù)據(jù)，在2型糖尿病伴腎功能損害受試者中也證實(shí)了以上結(jié)論。肝損霉肝功能損害對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)具有臨床意義的影響。在一項(xiàng)連續(xù)10天接受司美格售肽片每日一次給藥的研究中，在輕度、中度或重度肝損害患者與肝功能正常受試者中評(píng)價(jià)了司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)。上消化道疾病上消化道疾病(慢性胃炎和/或胃食管反流病)對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)具有臨床意義的影響。在伴或不伴上消化道疾病的2型糖尿病患者中評(píng)價(jià)了司美格魯肽片每日一次連續(xù)給藥10天的藥代動(dòng)力學(xué)。基于川a期研究數(shù)據(jù)，在2型尿病伴上消化道疾病受試者中也證實(shí)了以上結(jié)論。兒童人群尚未在兒童患者中開(kāi)展司美格魯肽研究。

臨床試驗(yàn)

臨床有效性與安全性本品(諾和忻)的有效性和安全性已在8項(xiàng)全球隨機(jī)對(duì)照川a期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在7項(xiàng)試驗(yàn)中，主要目的是評(píng)估血糖控制效果;在一項(xiàng)試驗(yàn)中，主要目的是評(píng)估心血管結(jié)局。這些試驗(yàn)納入了8.842例隨機(jī)化2型糖尿病患者(5.169例接受司美格魯肽片治療)包括1.165例中度腎損害患者?；颊叩钠骄挲g為61歲(范國(guó)18~92歲)，40％的患者>65歲，8％的患者>75歲。比較了司類(lèi)格魯肽片與安慰劑或活性對(duì)照藥物(西格列汀、恩格列凈和利拉魯肽)的有效性。另外兩項(xiàng)納入中國(guó)2型糖尿病思者的試驗(yàn)比較了本品3mg、7mg和14mg每日一次與安慰劑每日一次(521例)，及西格列汀100mg每日一次(1,441例)比的有效性和安全性。司美格魯肽片的有效性不受基線年齡、性別、人種、種族、體重、BMI、糖尿病病程、上消化道疾病和腎功能水平的影響。單藥治療1)以安慰劑為對(duì)照研究(PIONEER1)在一項(xiàng)為期26周的雙盲試驗(yàn)中，703例飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型尿病患者隨機(jī)接受司美格魯肽片3mg、司美格魯肽片7mg、司美格魯肽片14mg或安慰劑每日一次治療。表2一項(xiàng)比較司美格魯肽片與安慰劑的26周單藥治療試驗(yàn)結(jié)果(PIONEER1)

藥理毒理

藥理作用司美格魯肽是一種GLP-1類(lèi)似物，與人GLP-1有94％的序列同源性。司美格膚作為GLP.1受體激動(dòng)劑，可選擇性地結(jié)合并激活GLP-1受體，GLP-1受體是天然GLP.1的靶點(diǎn)。GLP-1是一種通過(guò)GLP-1受體介導(dǎo)而對(duì)葡萄被代謝產(chǎn)生多種作用的生理激素。司英格價(jià)肽通過(guò)刺激胰島素分泌和降低膚高血糖索分泌的機(jī)制來(lái)降低血，兩者均為葡萄糖依損性。因此當(dāng)血塘升高時(shí)，胰島素分泌受到制激而膚高血被券分泌受到抑制。司英格魯肽降低血糖的機(jī)制還涉及輕微延遲行后早期胃排空。司美格魯膚半哀期延長(zhǎng)的主要機(jī)制是與白蛋白結(jié)合，使其腎清除率降低和保護(hù)其不被代謝降解:此外，司英格售肽能抵抗DPP-4的降解而保持穩(wěn)定。沙波立沙鈉為司美格魯肽片劑中的輔料，是一種促吸收劑。毒理研究遺傳毒性司美格魯肽Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育組合試驗(yàn)中，大鼠皮下注射給予司美格0.01mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.09mg/kg1天[以AUC計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)14mg/天的0.2、0.7、2.1倍1，維性大鼠從交配前4周至交配期間給藥，雄性大鼠從交配前2周至妊娠第17天給藥。各劑量下來(lái)見(jiàn)對(duì)性大鼠生有力的影響。性母體大鼠在所有劑量下均可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的體重增重和攝食量減少，所有劑最下均可見(jiàn)動(dòng)情周期延長(zhǎng)，今0.03mg/kg1天劑量下可見(jiàn)黃體數(shù)小幅減少，這些影響可能是繼發(fā)于司類(lèi)格魯肽對(duì)攝食量和體重的藥理作用的適應(yīng)性反應(yīng):在子代中，在人體暴露量下可見(jiàn)胎仔生長(zhǎng)減緩、內(nèi)臟(心血管)和份骼(預(yù)、推、肋)異常。機(jī)制評(píng)價(jià)表明，胚胎毒性涉及GLP-1受體介導(dǎo)的大鼠卵黃器內(nèi)胚胎營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)受損。由于卵黃囊的解剖和功能的種屈差異，以及由于GLP-1受體在非人員長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的卯黃中缺乏表達(dá)，因此認(rèn)為該機(jī)制不太可能與人類(lèi)相關(guān)。但是，不能排除司英格肽對(duì)胎兒的直接影響。免胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，免于妊媒第6天至第19天皮下注射給予司英格肽0.0010mg/kg1天、0.0025mg/kg1天、0.0075mgikg1天(相當(dāng)于MRHD的0.060.6、4.4倍)。在所有劑量下均可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體體重增重和攝食量減少:多0.0025mg/kg1天劑量下可見(jiàn)早期妊丟失及胎仔內(nèi)臟(腎臟、肝勝)和骨骼(胸骨)輕微異常的發(fā)生率增加。食智猴胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，于妊第16天至第50天每周兩次皮下注射給予司美格肽0.015mg/kg，0.075mg/kg、0.15mg/kg(相當(dāng)于MRHD的1.9、9.9、29倍)。>0.075mg/kg劑量下可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體初始體證明顯降低、體重增重和攝食量戰(zhàn)少，與胎仔的散發(fā)性異常(椎骨、胸骨、肋骨)的發(fā)生相一致。食解猴圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)中，于妊第16天至第140天每周兩次皮下注射給予司英格肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相當(dāng)于MRHD的1,3、6.4、14倍)。>0.075mg/kg劑量下可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體初始體明顯降低、體重增重和攝食量減少，與早期妊娠丟失的升高相一致，并導(dǎo)致子代略做偏小。在幼年大鼠中，司美格售膚可導(dǎo)致組性和雄性動(dòng)物的性成熟延遲。這些延遲對(duì)兩種性別動(dòng)物的生育力和生殖能力或然性動(dòng)物維持妊娠的能力均無(wú)影響。大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)中，于妊娠第7天至哺乳第20天每天一次經(jīng)口給予沙波立沙鈉1000mg/kg(未檢測(cè)暴水平)，可見(jiàn)妊時(shí)間延長(zhǎng)、死胎數(shù)量增加和子代存活率降低。沙波立沙鈉可通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)大鼠胎仔組織。啫乳大鼠乳汁中檢測(cè)出的司英格價(jià)膚濃度比母體血漿低3-12倍。大鼠于哺乳期第10天單次給予沙波立沙鈉，乳汁中可檢測(cè)出沙波立沙鈉和/或其代謝產(chǎn)物，乳計(jì)中沙波立沙鈉和/或其代謝產(chǎn)物的平均濃度比母體血漿高約2~12倍。致癌性CD-1小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，維性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.3mg/kg1天、1mg/kg1天、3mg/kg1天[以AUC計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)14mg1天的9、33、113倍]，雌性小鼠皮下注射給子司美格魯肽0.1mg/kg1天、0.3mg/kg1天、1mg/kg1天(相當(dāng)于MRHD的3、9、33倍)。所有劑量組程性和難性動(dòng)物均可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加和C組胞癌數(shù)量上的增加。SD大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，皮下注射給予司英格肽0.0025mg/kg1天、0.01mg/kg1天0.025mg/kg1天、0.1mg/kg1天(0.0025mglkg1天的暴露量低于定量下限:其余劑量的暴露量分別相當(dāng)于MRHD的0.8、1.8、11倍)，所有量組雄性和雄性動(dòng)物均可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加，>0.01mg/kg/天組維性可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加。大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類(lèi)的相關(guān)性尚不清楚，也無(wú)法通過(guò)臨床研究或非臨床研究來(lái)確定其相關(guān)性。共他毒性沙波立沙鈉大鼠機(jī)制研究中可見(jiàn)血漿、腦脊液中乳酸水平升高和萄糖水平下降。在接近臨床暴繁量時(shí)，少數(shù)動(dòng)物觀察到乳被水平有小幅但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高(達(dá)2倍)。在更高暴然量下可見(jiàn)中度-重度不良臨床體征(包括、呼股異常、共濟(jì)失調(diào)和活動(dòng)減少、身體張力和反射減弱)以及血漿和腦脊液萄塘水平明顯降低。上述結(jié)果與細(xì)胞呼吸抑制相一致，且沙波立沙鈉濃度多臨床Cmax的100倍時(shí)可導(dǎo)致動(dòng)物死亡。

貯藏

貯藏于原始泡罩包裝中，以避光和防潮。30℃以下儲(chǔ)存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝。包裝規(guī)格:10片/盒(3mg，7mg，14mg)。

有效期

3mg:24個(gè)月7mg:30個(gè)月14mg:30個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JS20240004

批準(zhǔn)文號(hào)

3mg:國(guó)藥準(zhǔn)字SJ202400047mg:國(guó)藥準(zhǔn)字SJ2024000514mg:國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20240006

生產(chǎn)持有人

丹麥諾和諾德公司

生產(chǎn)企業(yè)

丹麥諾和諾德公司