賽可平0.25g*10粒*4板

藥品名稱

通用名稱:嗎替麥考酚酯膠囊
英文名稱:MycophenolateMofetilCapsules

成分

主要成分：嗎替麥考酚酯

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色粉末或顆粒或塊狀物。

適應癥

本品與皮質類固醇以及環(huán)孢素或他克莫司同時應用，適用于治療: ●接受同種異體腎臟移植的患者中預防器官的排斥反應。 ●接受同種異體肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應。 本品適用III-V型成人狼瘡性腎炎患者的誘導期治療和維持期治療。

規(guī)格

0.25克

用法用量

已經證明嗎替麥考酚酯具有致畸性作用，因此禁止打開嗎替麥考酚酯膠囊或壓碎膠囊。對于膠囊中的粉末,避免吸入或者直接接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生接觸，用肥皂和清水徹底清洗，并用清水沖洗眼睛。對于和本品同時使用的皮質類固醇及環(huán)孢素或他克莫司，請參閱相應的完整處方信息。 腎臟移植: 成人:對腎移植受者，推薦口服劑量為每次1g,每日2次(日劑量為2g)。雖然在臨床試驗中用過每次1.5g,每日2次(日劑量3g)，且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受2g本品的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。 肝臟移植:. 成人肝臟移植受者推薦口服劑量為每次0.5~1g，每日2次(日劑量1~2g)。 在腎臟或肝臟移植后應盡早開始口服本品治療。食物對麥考酚酸(MPA)AUC無影響，但使MPAC下降40％。因此推薦本品空腹服用。但是對穩(wěn)定的腎臟移植受者，如果需要本品可以和食物同服。 狼瘡性腎炎患者: 誘導期治療 成人推薦劑量為每日1.5~2g，分兩次口服給藥。 本品通常應與皮質類固醇聯(lián)合使用。 維持期治療 成人推薦劑量為每日0.5-1.5g,分兩次口服給藥。 劑量調整: 肝損害患者 不建議對伴有嚴重肝實質病變的腎臟移植受者調整劑量。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調整不清楚(見[藥理毒理]和[藥代動力學])。 對伴有嚴重肝實質病變的狼瘡性腎炎患者尚無數(shù)據。 腎損害患者 對于有重度慢性腎臟損害(腎小球濾過率小于25m/min/1.73m2)的腎移植受者，在渡過了術后早期后，或者對急性或難治性排斥反應進行治療后，應避免使用大于每次1g，每日2次的劑量。腎移植后移植物功能延遲恢復 的患者，無需調整劑量，但這些患者需要嚴密觀察。(見[藥代動力學])。 未獲得重度腎損害的肝臟移植受者的數(shù)據。如果潛在的益處大于潛在的危害，重度慢性腎臟損害的患者同時 接受肝臟移植后可以使用本品。 目前對于GFR<30mL/min的狼瘡性腎炎患者的數(shù)據尚不充分，如需使用本品，建議進行治療藥物濃度監(jiān)測。 出現(xiàn)中性粒細胞減少癥的患者 如果出現(xiàn)中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數(shù)<1.3x10/μL)，本品應暫?；驕p量，進行相應的診斷性檢 查和適當?shù)闹委?見[注意事項]和不良反應])。 老年患者 合適的腎臟移植受者推薦劑量為每次1g,每日2次，肝臟移植受者為每次0.5~1g，每日2次(見[老年用 藥])。狼瘡腎炎老年患者使用本品的數(shù)據尚不充分，暫無推薦劑量。

不良反應

本章節(jié)所呈列的安全性特征基于來自臨床試驗和，上市后經驗的數(shù)據，且已被證明在移植患者人群和狼瘡性腎 炎患者人群中相似。 臨床試驗 在預防急性器官排斥的關鍵臨床試驗中，估計共有1557例患者接受本品治療。其中991例患者被納入到匯總 腎臟移植研究ICM1866、MYC022和MYC023中，277例患者被納入到肝臟移植研究MYC2646中，以及289例患 者被納入到心臟移植研究MYC1864中。所有研究組的患者還接受環(huán)孢素和皮質類固醇治療。 腹瀉、白細胞減少癥、膿毒癥以及嘔吐是關鍵試驗中與本品給藥相關的最常見和/或嚴重藥物不良反應。 還有證據表明特定類型感染的發(fā)生頻率較高，例如，機會性感染等(見[注意事項])。 在預防腎臟移植排斥反應的3項關鍵試驗中，接受每日2g本品治療患者的安全性特征，在總體上優(yōu)于接受3 g本品治療的患者。使用本品治療難治性腎臟移植排斥反應的患者安全性特征，與預防腎臟排斥反應的關鍵試驗 中觀察到的特征相似，在該項試驗中，使用的劑量為每日3g。與接受靜注皮質類固醇藥物治療的患者相比，在接 受本品治療的患者中，報告頻率較高的主要不良事件包括腹瀉和白細胞減少癥，其次為貧血、惡心、腹痛、膿毒 癥、嘔吐及消化不良。 臨床試驗的藥物不良反應匯總表 按照MedDRA系統(tǒng)器官分類及其發(fā)生率列出了臨床試驗中的藥物不良反應。各藥物不良反應的相應頻率分類 是基于下述慣例:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥ 1/10,000至<1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。由于觀察到不同移植適應癥的某些ADR頻率存在巨大差異， 因此單獨列出了腎臟、肝臟和心臟移植受者的藥物不良反應頻率。選定的藥物不良反應描述 感染 所有接受免疫抑制劑治療患者的細菌、病毒和真菌感染(其中一些可能導致致死性結局)風險增加，包含由. 機會性感染藥物和潛伏病毒再活化導致的感染(見[注意事項])。風險隨免疫抑制負荷增加而加大(見I注意 事項]]。最嚴重的感染為膿毒癥和腹膜炎。接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)臺治療患者的最常見機會性感染是皮 膚黏膜念珠菌病，巨細胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細胞病毒血癥/綜合征的患者比例占 13.5％。 惡性腫瘤 接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險性增加，尤其是發(fā)生皮膚惡 性腫瘤的危險性增加(見[注意事項])。 在腎臟和心臟移植受者的3年安全性數(shù)據中，惡性腫瘤的發(fā)生率與1年的數(shù)據相比，并沒有發(fā)現(xiàn)任何非預期的 改變。在肝臟移植受者均隨訪了1年以上，3年以下。 在治療難治性腎移植排斥反應的支持性臨床試驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9％。 血液和淋巴系統(tǒng)疾病 包括白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥和全血細胞減少癥在內的血細胞減少癥是麥考酚酯相關的已知風 險，可能導致或促使感染和出血的發(fā)生(見[注意事項])。 胃腸系統(tǒng)疾病 最嚴重的胃腸系統(tǒng)疾病是潰瘍和出血，這是本品相關的已知風險。在關鍵臨床試驗中，常報告口腔、食管、 胃、十二指腸和腸潰瘍通常并發(fā)出血、以及嘔血、黑糞癥、出血性胃炎和結腸炎。但最常見的胃腸系統(tǒng)疾病為腹 瀉、惡心和嘔吐。對本品相關腹瀉患者進行內窺鏡檢發(fā)現(xiàn)個別腸道絨毛萎縮病例(見[注意事項])。 全身性疾病及給藥部位各種反應 關鍵試驗中報告的十分常見的不良反應為水腫，包括外周、面部和陰囊水腫。已報告的包含諸如肌痛和頸背 痛在內的肌肉骨骼疼痛也是十分常見的不良反應。 特殊人群 兒童(年齡在3個月到18周歲之間) 在對100名3個月到18周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中，給予600mg/m?嗎替麥考酚酯每日兩次口服以 后，出現(xiàn)的不良藥物反應的類型和頻率，在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應都 是相似的。但是，以下在兒童當中出現(xiàn)的頻率≥10％的治療相關不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關不良事件的 頻率相比，在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當中更加常見，包括:腹瀉，白細胞減少癥，敗血癥，感染以及 貧血。 老年患者(≥65周歲) 同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案-部分的患者，某些感染(包括巨細胞病毒 組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加(見[注意事項])。 上市后經驗 按照MedDRA中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應，且各藥物不良反應的相應頻率分類估計是基于下述慣 例:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥1/10,000至 <1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。 C上市后經驗中確定的藥物不良反應 感染: 嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定類型的感染如結核和非 典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。 在使用本品治療的患者中有報告進行性多灶性自質腦病(PML)和BK病毒性腎病(見[注意事項])。 先天性疾病和妊娠期、產褥期及圍產期: 見(I孕婦及哺乳期婦女用藥])獲取進一步信息。 全身性疾病及給藥部位各種反應: 嘌呤從頭合成抑制劑相關性急性炎癥綜合征是一種新描述的麥考酚酸(MPA)及其他嘌呤合成抑制劑相關的 異常促炎反應，其表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛、關節(jié)炎、肌肉痛和炎癥標志物升高。據文獻報道，停藥后這些癥狀迅速 改善。 狼瘡性腎炎研究 嗎替麥考酚酯在國外進行的ALMS(AsprevaLupusManagementStudy/NCT00377637)研究，是一項前 瞻性隨機對照全球多中心研究。研究詳情見臨床試驗部分。 本部分所列安全性信息，均為臨床試驗中受試者接受藥物治療后發(fā)生的所有不良事件，不良事件與治療之間 不--定有因果關聯(lián)。 1.誘導期研究 誘導治療期內，接受口服MMF(嗎替麥考酚酯)治療的患者共184例，接受靜脈輸注CTX(環(huán)磷酰胺)治療 的患者共180例。 安全性結果 兩組間的不良事件比例未出現(xiàn)顯著差異(MMF組為96.2％，CTX組為95.0％)。最常見的不良事件類型均為 感染(MMF組為68.5％，CTX組為61.7％)和胃腸系統(tǒng)疾病(MMF組為61.4％，CTX組為66.7％)。MMF組和 CTX組的腹瀉發(fā)生率分別為28.3％和12.8％，兩組無統(tǒng)計學差異。MMF組和CTX組分別有27.7％和22.8％的患者發(fā) 生至少1例嚴重不良事件:2個治療組中最常報告的嚴重不良事件類型均為感染，MMF組和CTX組的感染發(fā)生率分 別為12..0％和10.0％;MMF組和CTX組的胃腸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為4.3％和1.7％，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生 率分別為4.3％和1.7％。MMF組和CTX組分別有24例(13.0％)和13例(7.2％)不良事件導致的退出。MMF組和 CTX組分別有9例(4.9％)和5例(2.8％)死亡，無顯著統(tǒng)計學差異。在MMF組中，7例(3.8％)死亡是由于感染 所致，1例(0.5％)死亡是由于間質性肺病所致，1例(0.5％)死亡原因不詳。在CTX組中，發(fā)生了2例(1.1％) 感染導致的死亡和2例(1.1％)系統(tǒng)性紅斑狼瘡導致的死亡。MMF組中的7/9例(77.8％的死亡患者)死亡發(fā)生在 亞洲。重度基線病癥(32例患者的GFR為30m/min/1.73m3)以及嚴重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎疾病以及快速惡化 的呼吸道癥狀為該差異的可能的原因。分析表明，MMF組和CTX組之間的死亡、嚴重不良事件和感染發(fā)生率差異 無統(tǒng)計學意義。 2.維持期研究 維持治療期內，最終共226例誘導治療后達到緩解的患者被隨機分配接受治療，115例患者接受MMF口服制 劑，111例患者接受AZA(硫唑嘌呤)口服膠囊劑。 安全性結果 兩組的治療期間不良事件發(fā)生率相似:接受MMF治療的患者為98.3％(113例)，接受AZA治療的患者為 97.3％(108例)9兩組最常見的不良事件均為感染，感染在MMF組和AZA組發(fā)生率分別為79.1％和78.4％。 MMF組和AZA組的嚴重感染發(fā)生率分別為9.6％和11.7％。AZA治療組中，發(fā)生因不良事件導致退出的患者比例 ，(39.6％)高于MMF治療組(25.2％)。MMF組中發(fā)生至少1例嚴重不良事件的患者數(shù)量少于AZA組，但無統(tǒng)計學 差異(MMF組和AZA組分別為23.5％和33.3％)。

禁忌

本品禁用于已知對于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或本品中任何成份過敏者。 本品禁用于孕婦。 本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女。 本品禁用于哺乳期婦女。

注意事項

注意:本品用于治療狼瘡性腎炎時，應由具有狼瘡性腎炎治療經驗的?？漆t(yī)生進行給藥。 在包裝上標明的有效期后不能再服用。 藥品請存放于小孩接觸不到處。 淋巴瘤及其他腫瘤: 接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤 的危險性增加，尤其是皮膚(見[不良反應])。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制劑 下。 由于患者發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜來減少暴露于陽光和紫外線 免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括條件機會性感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏 病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶 者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報道。 使用本品治療的患者中，有發(fā)生與JC病毒相關的進行性多灶性自質腦病(PML)病例中報道，且部分病例為 致死性病例，PML通常表現(xiàn)為輕偏癱、冷淡、意識模糊、認知障礙和共濟失調。報告的病例一般具有PML的危險 因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者，醫(yī)生應考慮對報告有神經癥狀的患者采取 PML鑒別診斷，還應請神經病學家給予?？茖＜乙庖姟?在腎移植后使用本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道，這種感染可能造成嚴重的后果，有時候可能 導致腎移植失敗。對病人進行監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK病毒相關性腎病的風險。有確診BK病毒相關性腎病跡象的 患者應考慮降低其免瘡抑制劑的用量。 血液及免疫系統(tǒng): 在每日接受3g本品治療的腎移植受者和肝移植受者中，分別有2.0％、3.6％患者出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥 [中性粒細胞計數(shù)(ANC)<0.5x107uL.患者在接受本品治療的第一個月內，應每周完成一.次全血細胞計數(shù)檢 驗:在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢驗;然后至一年時，應每月完成次檢驗。應特別監(jiān)測 中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)情況(見[注意事項]:實驗室檢驗)。中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關，也 可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關。如果出現(xiàn)中性粒細胞減少癥(ANC<1.3x10/uL)，應中斷本 品給藥，或降低劑量并密切觀察(見[用法用量])。觀察到預防腎移植或肝移植排異反應患者最常出現(xiàn)中性粒 細胞減少癥的時間是移植后31-180天。 在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發(fā)生單純紅細胞再生障礙(PRCA)。本品導致 PRCA的機理尚不清楚;其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關作用也尚不清楚。 在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA是可逆的。然而，對于移植受者，降低免疫抑制作用可 能使移植物遭受排斥風險增大。 應告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血、其他骨髓抑制或胃腸道癥狀時應立即 匯報。 獻血 患者在治療期間以及本品停藥后至少6周內不應獻血。 疫苗接種: 患者應被告知在本品治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應當避免使用減毒活疫苗(見[藥物相互作 用]。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時，處方者應當參考國家指南。 消化系統(tǒng): 本品同消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率增高有關，包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應慎用于有活 動性消化系統(tǒng)疾病的患者g 理論上講，因為本品是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，應避免用于有罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷 酸核糖轉移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。 相互作用: 含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉換時需謹慎，因為部分藥物可以影響MPA肝腸循環(huán)，例如將環(huán)孢素轉換為他 克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán);或者反之，則可能導致MPA暴露的變化(見.[藥物相互作用])。 當轉換聯(lián)合治療時(例如，從環(huán)孢素轉換為他克莫司，或反之亦然)，或者為了確保高免疫風險患者(例 如，排斥風險，抗生素治療，新增或移除相互作用藥物)獲得充分的免疫抑制時，可能需要對MPA進行治療藥物 監(jiān)測 當本品與干擾MPA肝腸循環(huán)的其他類型藥物(如消膽胺、司維拉姆、抗生素)聯(lián)合使用時應謹慎，因為這些 藥物可能會降低本品的血漿濃度和療效(見[藥物相互作用])。應在服用本品2小時后應用司維拉姆和其他非鈣 性磷酸鹽結合劑，從而將其對MPA吸收的影響降至最低。 不推薦本品和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，尚未對此聯(lián)合給藥進行臨床研究。 特殊人群用藥: 老年患者: 老年患者發(fā)生某些感染(包括巨細胞病毒組織侵襲性疾病)，可能的胃腸道出血和肺水腫等不良事件的危險 性高于年輕患者(見[不良反應])。 孕婦和哺乳期婦女: 本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 捐精 男性患者在治療期間以及停用本品后90天內不得捐精。 藥物濫用和依賴性: 無可用數(shù)據表明本品存在藥物濫用和依賴性的可能性。 對駕駛和機器操作能力的影響: 本品可對駕駛和機器操作能力產生中度影響。 如果患者在接受本品治療期間出現(xiàn)嗜睡、意識模糊、頭暈、震顫或低血壓等藥物不良反應，應建議患者在駕駛或操作機器時慎用本品(見[不良反應]) 具有生育能力的女性和男性: 生育力 本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見[禁忌])。接受嗎替麥考酚酯經口給藥的雌性大鼠的 第一代子代出現(xiàn)畸形(包括無眼、無頜和腦積水)，但未出現(xiàn)母體毒性。未觀察到對接受嗎替麥考酚酯給藥的雄 性大鼠的生育力產生影響。 妊娠試驗 具有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前，必須有一次血清或尿液妊娠試驗檢測陰性結果，且 靈敏度至少為25mlU/mL。第二次檢測應在首次檢測后8~10天?；颊咴诔Ｒ?guī)隨訪過程中，應重復進行妊娠試驗檢 測。醫(yī)生應就所有妊娠試驗結果與患者進行討論。患者應充分知悉，懷孕后需立即咨詢醫(yī)生。 避孕 .女性 本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見[禁忌])。 具有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療前，必須充分知悉本品會增加妊娠丟失和先天性畸形的風 險，必須向醫(yī)生咨詢關于避孕和懷孕的建議。建議有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前，治療期 間及治療終止后6周內，應同時采用兩種可靠的避孕措施，其中至少包含一種高效方法，或是選擇禁欲作為避孕措 施。這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術的患者無需避孕。 ●男性 目前關于父親暴露于本品的臨床數(shù)據有限。這些數(shù)據未提示父親暴露于麥考酚酯后畸形或流產的風險增加。 非臨床數(shù)據表明，通過精液轉移至可能妊娠伴侶的麥考酚酯劑量是動物中無致畸作用濃度的1/30，是動物中 最低致畸濃度的1/200。因此，認為通過精液導致?lián)p害的風險可忽略不計。但是，在暴露量大約為人體治療暴露量 的2.5倍的動物研究中，觀察到遺傳毒性效應。因此，不能完全排除對精子細胞產生遺傳毒性效應的風險。 因數(shù)據不足，無法排除父親治療期間或治療之后對受孕胎兒產生傷害的風險，建議采取以下預防措施: 建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止后至少90天內使用避孕套進行避孕。避孕套既適用于具有生殖 能力的男性患者，也適用于輸精管結扎術后的男性患者，因為輸精管結扎術后的男性患者也可能存在致孕的相關 風險。此外，建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后-劑本品給藥后至少90天內采取高效的避孕方法。 患者信息: ●為患者出示完整給藥說明，同時告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風險可能增加。 ●告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復接受實驗室檢驗。 ●告知育齡婦女，當在懷孕期間使用本品時，可能在前3個月內增加流產風險，還增加出生缺陷風險，他們 必須采取有效避孕措施。 ●與育齡女性患者商討懷孕計劃。 ◆在開始接受本品前4周內，育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時采取兩種措施),當本品停止治療后 6周內，還必須繼續(xù)采取避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥)。 ◆計劃懷孕患者不應接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。 實驗室檢驗: 在治療的第一個月，應每周完成一次全血細胞計數(shù)，在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢 驗，然后至一年時每月完成一次檢驗。.

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力、妊娠試驗和避孕見[注意事項]。 致畸效應:妊娠分類D(FDA分類 動物研究表明本品具有生殖毒性。在動物生殖毒理學研究中，當無母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生 率升高。根據體表面積轉換，雌性大鼠和雌性免子接受的嗎替麥考酚酯(MMF)劑量相當于腎移植受者所接受人 用劑量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在兔子子代中發(fā)生的畸形包括心臟 異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。 孕婦 由于本品具有致突變和致畸的可能性，妊娠期內禁止使用本品(見[禁忌])。本品為人體致畸物，會增加 自然流產風險(主要是妊娠早期)，而且如果在妊娠期內發(fā)生母體暴露會導致先天畸形(見[上市后經驗])。 根據醫(yī)學文獻報道，;在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產的報告率為45-49％;而在使用其他免疫 抑制劑治療的實體器官移植受者中，自然流產的報告率為12-33％。 根據已發(fā)表文獻報道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產胎兒先天畸形率(包括個別新生兒的多 發(fā)畸形)為23~27％。在總人群中，活產胎兒畸形率為2％;在使用嗎替麥考酚酯之外的其他免疫抑制劑治療的實 體器官移植受者中，活產胎兒畸形率約為4-5％。 上市后已經報道了妊娠期內接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者的子女中，出現(xiàn)先天性畸 形，包括多發(fā)畸形的情況。 最常報道的畸形相關的不良事件，如下所述: 面部畸形，(例如唇裂、上腭裂、小頜畸形和眼距增寬) ●耳部異常，(例如外耳/中耳發(fā)育異?；蛉比?和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼癥) ●手指畸形，(例如多指畸形、并指、短指、短趾) ●心臟畸形，(例如房間隔缺損、室間隔缺損) ●貪管畸形，(例如食管閉鎖) ●神經系統(tǒng)畸形，(例如脊柱裂) 性。 上述結果與大鼠和家兔致畸性研究的結果一致，在這些研究中，發(fā)生了胚胎吸收和畸形，但未發(fā)生母體毒 分娩:尚未確定本品在分娩期間使用的安全性。 哺乳期婦女 對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中本藥是否會分泌到母乳中。由于本品可能會導致 哺乳期嬰兒發(fā)生嚴重不良反應，所以本品禁用于哺乳期婦女(見[禁忌])。

兒童用藥

根據腎臟移植后兒童的藥代動力學和安全性數(shù)據，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服每次600mg/m‘,每日2次 (最大至每次1g,每日2次)(參見[用法用量]、[不良反應門、[臨床試驗]和[藥理毒理])。 在接受肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。 目前狼瘡性腎炎兒童患者的安全性和有效性尚不充分。不推薦兒童使用。.

老年用藥

本品的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報道 的臨床經驗也沒有確定老年人和年輕人的效果差異?？偟膩碚f，老年人的劑量選擇要慎重，因為老年人的腎臟、 心臟和肝臟功能下降和合井應用其他藥物的情況較年輕人更多。與年輕人相比，老年人的不良反應可能更多見。 參見[用法用量]、[不良反應]和[注意事項]。

藥物相互作用

DNA聚合酶抑制劑(阿昔洛韋、更昔洛韋) 阿昔洛韋:同時服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用 藥時有所升高。由于腎損害時，MPAG血漿濃度升高，阿普洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的 潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。 更昔洛韋:根據推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結果，和已知腎損害對本品(見 [藥代動力學]和!注意事項)與更昔洛韋藥代動力學的影響，預計這些試劑的聯(lián)合給藥(競爭腎小管分泌的 機制)將導致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預計MPA藥代動力學沒有實質性改變，也無需調整本品的劑量。在 腎損害的患者當中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時，應對其進行仔細監(jiān)視。 抗酸藥和質子泵抑制劑(PPI) 同時服用本品和抗酸藥(如氫氧化鎂和氫氧化鋁)或質子泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時，可以觀 察到MPA暴露量降低。但對比同時服用質子泵抑制劑的患者和未同時服用質子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或 移植物丟失率無顯著差異?；谶@些數(shù)據，可將這一結果外推至所有抗酸藥，因為在同時服用本品和氫氧化鎂或 氫氧化鋁時，MPA暴露量的降低比同時服用本品和PPI時幅度小。 整合劑 消膽胺:正常健康受試者，預先服用消膽胺4天，每次49，每日3次，單劑給藥本品1.5g,MPA的AUC下降約 40％。本品與影響肝腸循環(huán)的藥物合用時需慎重(見[注意事項])。 司維拉姆:在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和本品可以使MPA的C.,和AUC。12分別降低30％和 25％(見[注意事項])。這些數(shù)據表明，應在服用本品后2小時應用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結合劑，從而 將其對MPA吸收的影響降至最低。 免疫抑制劑 環(huán)孢素A:環(huán)孢素A(CsA)的藥代動力學不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯(lián)合使用西羅莫司或貝拉 西普類似劑量本品的患者相比，合并使用本品和環(huán)孢素A.因為環(huán)孢素A干擾MPA的肝腸循環(huán)，可將MPA降低 30-50％。相反地，患者從環(huán)孢素A轉為不干擾MPA肝腸循環(huán)的免疫抑制劑時，預期MPA的暴露量會發(fā)生變化。 他克莫司:在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和本品對MPA的AUC或Cm沒有影響。最近在腎移 植受者中進行的一項研究也觀察到了類似結果。 在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，本品不會改變他克莫司的濃度。 20％ 但是在肝臟移植受者中,給予他克莫司服用者多劑本品(每次1.5g，每日2次)后，他克莫司的AUC大約增加 利福平:經過劑校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時觀察到MPA的暴露(AUC._n)下降了 70％。因此建議在合并使用此藥的時候，對MPA的暴露水平進行監(jiān)測，并相應地調整本品的劑量，以維持臨床療 小腸內清除產β-葡萄糖醛酸酶細菌的抗生素(如:氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類)可能會干 擾MPAG/MPA腸肝循環(huán)，進一步導致MPA全身暴露減少(見[注意事項]、[相互作用])。 有關下述抗生素的可用信息: 環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸:據報道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸后，MPA初始劑量 濃度(谷值)在服藥當天隨即降低54％持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢，停藥后該作用消失。初始劑 量水平的改變可能并不能準確反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結果的臨床相關性。 諾氟沙星和甲硝唑:單次給予本品后，聯(lián)合使用諾氟沙星和甲硝唑導致MPA的AUC。。降低30％。將本品與其 中任何一種抗生素單獨聯(lián)合使用不會對MPA全身暴露產生影響。 甲氧芐啶/磺胺甲基異嗯唑:聯(lián)合使用甲氧芐啶/磺胺甲基異嘻唑時，對MPA(AUC,Ca)的全身暴露量無影 響 口服避孕藥 口服避孕藥的藥代動力學不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過3個月經周期的研究表明，本品(每次 g,每日2次)與含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔諾孕酮(0.05-0.20mg)，去氧孕烯(0.15mgj或孕 三烯酮(0.05~0.10mg)的結合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，血清黃體酮、LH和FSH水平無顯著影響，暗示本品對口 服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。 其他相互作用合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的藥物可能會增加MPA暴露量(例如，合用艾沙康唑時，MPAAUC。增加 35％)。因此，此類藥物與本品合用時應謹慎。 ，與替米沙坦聯(lián)用，可使MPA的濃度降低大約30％。替米沙坦可以改變MPA的消除，是通過提高PPARY表達 I過氧化物酶體增殖物活化受體Y)，然后導致UGT1A9表達和活性的增加，從而增強葡萄糖苷酸化作用。將給 予本品聯(lián)用替米沙坦及不聯(lián)用替米沙坦患者的移植排斥的發(fā)生率、移植失敗的發(fā)生率或者不良反應進行對比，沒 有觀察到藥代動力學藥物相互作用(DDI)的臨床結果。 本品與丙磺舒合用，在猴子試驗中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，其他已知從腎小管分泌的藥物都可 能與MPAG競爭，因此可使MPAG和其他通過腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。 ，活疫苗:免疫反應損傷的患者不應當使用活疫苗。對其他疫苗的抗體反應也可能會減少。

藥物過量

臨床試驗及上市后經驗中已有嗎替麥考酚酸酯過量的報告。其中許多病例沒有不良事件。在報告了不良事件 的藥物過量病例中，不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。 估計嗎替麥考酚酸酯過量可能會導致免疫系統(tǒng)的過度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性(見[注意事 項])。如果出現(xiàn)中性粒細胞降低，請停用本品或減少劑量(見[注意事項])。 血液透析不能清除MPA.但是，如果MPAG血漿濃度較高(大于100μg/mi),則可以清除少量MPAG。另 外，通過增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結合劑消除，如消膽胺(見[藥代動力學])。

藥理毒理

藥理作用 嗎替麥考酚酯(簡稱MMF)是麥考酚酸(MPA)的2--乙基酯類衍生物。MPA是高效、選擇性、非競爭性、可 逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘎呤核苷酸的經典合成途徑，抑制有絲分裂原和同 種特異性刺激物引起的T和B淋巴細胞增殖，還可抑制B淋巴細胞產生抗體，抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖 基化，因此可抑制白細胞進入炎癥和移植物排斥反應的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細胞活化的早期 反應，如白介素-1和白介素-2的產生等，但可以抑制這些早期反應所導致的DNA合成和增殖反應。 毒理研究 遺傳毒性: 嗎替麥考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶試驗和小鼠體內微核試驗結果陽性，微生物突變分析、酵母菌基因轉 化分析和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結果陰性。 嗎替麥考酚酯在20mg/kg/d時對雄性大鼠的生育力未見明顯影響，根據體表面積推算，為臨床推薦用于腎臟 移植劑量的0.1倍，心臟移植劑量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育試驗，嗎替麥考酚酯劑量為4.5mg/kg/d時未 見母鼠出現(xiàn)毒性反應，F(xiàn)1代可見畸形(主要為頭和眼)，為臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.02倍，心臟移植劑量 的0.01倍。未見對F1代或后代生育力的明顯影響。 致癌性: 小鼠經口給予嗎替麥考酚酯104周，劑量達180mg/kg/日，未見致癌性。為臨床推薦用于腎臟移植劑量 (2g/d)的0.5倍，心臟移植劑量(3g/d)的0.3倍。大鼠經口給予104周，劑量達15mg/kg/日,未見致癌性，為臨 床推薦用于腎臟移植劑量的0.08倍，心臟移植劑量的0.05倍。

藥代動力學

口服或靜脈給藥后，嗎替麥考酚酯迅速并完全代謝為活性代謝產物MPA。藥物口服吸收迅速和基本完全吸 收。MPA代謝為酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)的形式，后者無藥理活性。原藥嗎替麥考酚酯在靜脈注射的過 程中在身體中可以檢測到，注射停止或口服后很短時間(大約5分鐘)嗎替麥考酚酯的濃度低于可定量的下限 (0.4μg/m|)。 吸收:在12例健康志愿者中口服嗎替麥考酚酯的平均絕對生物利用度相當于靜注的94％(根據MPA的 AUC)。在腎移植受者中多次給藥至每天3g時，MPA血漿濃度時間曲線下面積(AUC)表現(xiàn)為與劑量成比例的增 高(見下述藥代動力學參數(shù)表)。 在腎移植受者每天用藥每次1.5g,每日2次時，食物(27克脂肪，650大卡熱量)對吸收的程度無影響(根據MPA的AUC)。但食物使MPA的Cm降低40％(見[用法用量])。 分布:在12例健康志愿者中靜脈注射和口服的MPA的平均(士標準差)表觀分布容積分別為3.6(土1.5)和 4.0(+1.2)L/kg。在與臨床相應的濃度，97％的MPA與血漿白蛋白結合。該數(shù)值取決于腎臟功能:開始治療后 白蛋白結合情況發(fā)生變化可解釋MPA藥代動力學的非平穩(wěn)性。在穩(wěn)定期腎移植受者中MPAG正常濃度下，82％的 MPAG與血漿白蛋白結合;但MPAG的濃度升高時(見于腎損害和腎移植術后移植物功能延遲的患者)，因為 MPAG和MPA競爭與白蛋白結合，MPA與白蛋白的結合下降。血和血漿的放射性濃度的平均比值約為0.6,說明了 MPA和MPAG沒有廣泛分布到血液的細胞成分。: 在體外研究中評價了其他試劑對MPA與血清白蛋自或血漿蛋白結合的影響，水楊酸(在血清白蛋白中25. mg/dL時)和MPAG(在血漿蛋白中≥460μg/mL時)可以增加游離MPA的比例。在超過臨床中能遇到的濃度 時，環(huán)孢素A、地高辛、蔡普生、強的松、心得安:免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脲和華法令均不增加游離 MPA的比例。MPA的濃度高達100μg/mL時對華法令、地高辛和心得安與蛋自結合無影響，但使茶堿的結合由 53％降低到45％，使苯妥英鈉的結合由90％降低到87％。 ,代謝:口服或靜脈給藥后碼替麥考酚南完全代謝為話性物MPA?？诜o藥后在全身吸收前就代謝為MPA。 MPA主要通過黃苑精醛酸轉化酶形成酚化葡萄糖醛麥考階酸(MPAG)后者無藥理學活性。在體內，MPAG通 過肝腸循環(huán)拔轉化成MPA在健康志愿者口服碼餐麥考附酷后尿中也可檢測到下列2輕據乙基碼嘛成分MRAC2- 羧基Z基)-嗎啉、N-(2-羥基乙基)-嗎啉和N端氧化的N-(2-輕基乙基)-鳴啉。 在服藥后6-12小時后可觀察到血漿MPA濃度的第二個峰值。同時服用消膽胺(49，每日3次).可以使 MPA的AUC大約降低40％(主要降低了AUC曲線的終末部分的藥物濃度)。這個現(xiàn)象提示了肝腸循環(huán)提高了 MPA的血漿濃度。 腎損害患者的嗎替麥考酚酯的代謝物血漿濃度升高，MPA提高50％和MPAG提高3到6倍。 清除:只有少量以MPA形式從尿液中排出(不足劑量的1％，可忽略)?？诜派錁擞浀膯崽纣溈挤吁ズ?，原 有放射劑量可以完全回收，服用劑量的93％在尿中回收，6％在糞便中回收。大多數(shù)(約87％)藥量以MPAG的形 式從尿液中排出。在臨床應用的濃度下，MPA和MPAG通常不能通過血液透析清除。但是MPAG的血漿濃度升高 (>100μg/mL)時少量MPAG可通過血液透析清除。膽酸結合劑，如消膽胺，通過影響藥物的肝腸循環(huán)可以降低 MPA的曲線下面積(見[藥物過量])。 MPA的半衰期和血漿清除率的平均值土標準差)在口服給藥分別為17.9(士6.5)小時和. 193(土48)mL/min,在靜脈給藥分別為16.6(XxX5.8)小時和177(士31)mL/min。 健康志愿者、腎臟移植和肝臟移植受者的藥代動力學:下面用平均值(土標準差)來表明MPA的藥代動力學 參數(shù)，包括健康志愿者嗎替麥考酚酯-次給藥的參數(shù)和腎臟移植和肝臟移植受者多次給藥的參數(shù)。腎臟移植和肝 臟移植受者在移植后的早期(移植后40天內)較移植后晚期(移植后3~6月)的MPAAUC大約低20~41％，平均 Cm低32~44％。 在腎臟移植受者剛移植后靜脈給予嗎替麥考酚酯(每次1g，2小時輸完，每日2次，連用5天)的MPAAUC較 口服同樣劑量者高約24％。在肝臟移植受者中靜脈給予嗎替麥考酚酯每次1g,每日2次，隨后給予口服每次 1.5g.每日2次的MPAAUC的平均值與腎臟移植后給予每次1g，每日2次相似。腎損害的患者 在一個單劑研究中(每組6人)，重度慢性腎臟損害的志愿受試者(腎小球濾過率(GFR)小于 25m/min/1.73m2)的血漿MPA的AUC比正常健康志愿者及輕度腎損害的志愿者(GFR>80mL/min/1.73m2)高 28~75％。而且單次服用后重度腎損害的志愿受試者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3~6倍，這與我們已知的 MPAG由腎臟消除一致。MPAG長期增高的安全性尚無數(shù)據。 重度慢性腎臟損害者(GFR小于25m/min/1.73m2)單次靜脈給藥1g的血漿MPAAUC為62.4(XxX19.3) μg.h/mL(n=4)。對重度慢性腎臟損害患者，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未研究(見[注意事項]和 ，I用法用量])。伴重度腎損害的狼瘡性腎炎患者研究數(shù)據有限，建議對GFR<30mL/min的狼瘡性腎炎患者進行 治療藥物濃度監(jiān)測。 腎移植術后移植物功能延遲的患者平均MPA的AUC(0-1201)與那些移植物功能正常的術后患者相類似。在出現(xiàn) 移植物功能延遲的患者中有可能出現(xiàn)短暫的血漿MPA游離比例增高或濃度升高，但在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者 中并不需要進行劑量調整。腎移植術后移植物功能延遲的患者平均MPAG的AUC.121與那些移植物功能正常的術 后患者相比高2~3倍(見[注意事項]和[用法用量])。 在8例腎移植后原發(fā)性移植物無功能的患者中，28天多次給藥后血漿MPAG的濃度累積到6-8倍，MPA的濃度 累積到1~2倍。 嗎替麥考酚酯的藥代動力學并不因血液透析而改變。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血 漿濃度升高(>100μg/mL)時少量MPAG可通過血液透析。 肝損害患者 18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者參加了單次劑量(1g口服)的研究，結果表明健康志愿者和酒精性肝硬 化者的藥代動力學參數(shù)相似，提示了肝臟對MPA的葡萄糖醛酸化過程相對不受肝實質疾病的影響。但是要注意到 不知因何原因本試驗中健康志愿者的AUC較其他試驗的健康志愿者低50％，這樣使健康志愿者和酒精性肝硬化者 之間很難比較。其他原因的肝臟疾病如原發(fā)膽汁性肝硬化可能產生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝損害 ，(氨基比林呼吸實驗小于劑量的0.2％)患者給予單次劑量(1g靜脈給藥),MMF可以迅速轉換為MPA。MPA AUC為44.1(土15.5)μg●h/mL。. 兒童(年齡≤18歲) 在同種異體移植后接受了嗚替麥考酚酯口服每次600mg/m‘,每日2次治療的55例兒童(1~18歲)中評價了 MPA和MPAG的藥代動力學參數(shù)。MPA的藥代動力學參數(shù)見下表。兒童服用嗎替麥考酚酯混懸液每次600mg/m2,每日2次(最大每次1g,每日2次)的平均MPAAUC值與成人 腎移植后早期服用嗎替麥考酚酯膠囊每次1g,每日2次相似。數(shù)據的變異率很大。在成人中觀察到移植后早期的 MPAAUC值是移植后晚期(>3月)的45％-53％。在1~18歲間的兒童，移植后早期和晚期的MPAAUC值相似。 目前尚未開展嗎替麥考酚酯在兒童狼瘡性腎炎患者中的藥物代謝動力學研究。 性別 從幾個試驗的數(shù)據匯總來觀察MPA的藥代動力學有無差別(劑量調整為相當于1g/m‘)。男性和女性的MPA AUC1-12n值分別為32.0土14.5(n=79)和36.5士18.8μg°h/mL(n=4);男性和女性的MPA..分別為 9.96土6.19和10.6XxX5.64μg/mL。差異無臨床意義。 老人 與年輕移植受者相比，尚未發(fā)現(xiàn)老年移植受者的嗎替麥考酚酯及其代謝物的藥代動力學發(fā)生變化。

貯藏

30℃以下避光保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝。 10粒/板，4板/盒;12粒/板，5板/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

《中國藥典》2020年版二部和YBH15482020(含量、有關物質、溶出度、水分)。

批準文號

國藥準字H20080003

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:杭州中美華東制藥有限公司 HangzhouZhongmeiHuadongPharmaceuticalCo.,Ltd. 注冊地址:杭州市莫干山路866號樣符橋 郵政編碼:310011 電話號碼:0571-89903388(總機)，8008571016,4009057136 傳真號碼:0571-89903366

生產企業(yè)

企業(yè)名稱:杭州中美華東制藥有限公司 HangzhouZhongmeiHuadongPharmaceuticalCo,Ltd. 生產地址:杭州市莫干山路866號樣符橋 郵政編碼:310011 電話號碼:0571-89903388(總機)，8008571016，4009057136 傳真號碼:0571-89903366 網址:www.eastchinapharm.com