鹽酸度洛西汀腸溶膠囊20mg*60粒

藥品名稱

通用名稱:鹽酸度洛西汀腸溶膠囊
英文名稱:DuloxetineHydrochlorideEntericCapsules

成分

主要組成成分：鹽酸度洛西汀。 化學(xué)名稱：（+）-（S）-N-甲基-γ-（1-萘基氧）-2-噻吩丙醇胺鹽酸鹽 分子式：C18H19NOS?HCl 分子量：333.88

性狀

本品為明膠硬膠責(zé)劑，內(nèi)容物應(yīng)為白色或類白色小丸。

適應(yīng)癥

抑郁癥。 廣泛性焦慮障礙。 慢性肌肉骨骼疼痛。

規(guī)格

20mg30mg60mg

用法用量

本品應(yīng)整粒吞服。不應(yīng)咀嚼或碾碎服用；也不應(yīng)打開膠囊殼，將內(nèi)容物撒在食物上或與液體混合服用。因?yàn)檫@些操作可能會(huì)對腸溶衣產(chǎn)生影響。使用本品時(shí)無須考慮飲食情況。如果忘記用藥，一旦想起立即服用。如果已經(jīng)接近下次用藥時(shí)間，忽略上次的漏服，直接按照以往用藥時(shí)間服用正常劑量。不可同時(shí)服用兩倍的劑量。 抑郁癥： 推薦劑量為40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次）。一些患者可能需要以30mg/日為起始劑量連續(xù)1周給藥，使患者適應(yīng)藥物治療后增加至60mg每日一次?，F(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)未證實(shí)劑量超過60mg/日將增加療效。需要定期對維持治療的必要性和所需劑量進(jìn)行評估。 廣泛性焦慮障礙： 成年人－對于大多數(shù)患者，推薦的起始劑量為60mg/日。一些患者可能需要以30mg/日為起始劑量連續(xù)1周給藥，使患者適應(yīng)藥物治療后增加至60mg每日一次。盡管已顯示120mg/日的劑量的有效性，但沒有證據(jù)表明超過60mg/日的劑量能提供額外的獲益。不過，如決定將劑量增加至超過60mg一日一次，劑量增幅應(yīng)為30mg一日一次。尚未對超過120mg/日的劑量的安全性進(jìn)行充分評價(jià)。需要定期對維持治療的必要性和所需劑量進(jìn)行評估。 老年人－推薦的起始劑量為30mg一日一次，兩周后，可考慮將目標(biāo)劑量增至60mg。之后，患者可能會(huì)從高于60mg一日一次的劑量獲益。如決定將劑量增加至超過60mg一日一次，劑量增幅應(yīng)為30mg一日一次。最大劑量為120mg一日一次。尚未對超過120mg/日的劑量的安全性進(jìn)行充分評價(jià)。 慢性肌肉骨骼疼痛 度洛西汀的推薦劑量為60mg每天給藥一次。起始劑量為30mg連續(xù)1周給藥，使患者適應(yīng)藥物治療后增加至60mg每日一次。沒有證據(jù)表明更高劑量有額外的獲益，甚至在對60mg劑量無反應(yīng)的患者中也未觀察到，且較高劑量與不良反應(yīng)的較高發(fā)生率有關(guān)。 特殊人群劑量 肝功能不全的患者－建議慢性肝病和肝硬化患者避免服用本品。 腎臟功能受損患者－有嚴(yán)重腎臟功能損害(估計(jì)肌酐清除率<30mL/min的)患者，建議不用本品。 度洛西汀停藥 與本品停藥后（驟停藥物或逐漸減藥）有關(guān)的不良反應(yīng)，包括：頭暈、頭疼、惡心、腹瀉、感覺異常、易怒、嘔吐，失眠、焦慮、多汗和疲勞。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。 與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）間的換藥 MAOI停藥后至少14天才可開始本品的治療。本品停藥后至少5天才可以開始MAOI的治療。 與其他MAOI（如利奈唑胺和亞甲基藍(lán)）合用 由于會(huì)增加發(fā)生五羥色胺綜合征的危險(xiǎn)，正在使用MAOI（如利奈唑胺或靜脈注射用亞甲基藍(lán)）的患者不應(yīng)該開始服用本品。需要緊急治療的精神疾病患者，應(yīng)該考慮其他干預(yù)措施（包括住院治療）。 一些情況下，已經(jīng)接受本品治療的患者可能需要使用利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)進(jìn)行緊急治療。特殊情況下，如果不能選擇除利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)外的其他治療和可判定利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)治療的潛在獲益超過五羥色胺綜合征風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)立即停用本品，開始利奈唑胺給藥或靜脈注射亞甲基藍(lán)。應(yīng)該監(jiān)測患者的五羥色胺綜合征情況5天或直至最后給予利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)后24小時(shí)（選擇時(shí)間較短者）。利奈唑胺或靜脈注射用亞甲基藍(lán)最后一次給藥的24小時(shí)后，重新給予本品。 本品與亞甲基藍(lán)非靜脈給藥（如口服片劑或局部注射）或低于1mg/kg的靜脈給藥劑量合用的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。但是，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到這樣用藥可能會(huì)導(dǎo)致五羥色胺綜合征緊急癥狀的出現(xiàn)。

不良反應(yīng)

中國尚未批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀腸溶膠囊用于除抑郁癥、廣泛性焦慮障礙和慢性肌肉骨骼疼痛之外的其他適應(yīng)癥。以下不良反應(yīng)內(nèi)容來自本品國外說明書中不良反應(yīng)信息。 1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源 與臨床實(shí)踐相比，臨床試驗(yàn)是在非常不一樣的情況下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接進(jìn)行比較，并且不能反映出在臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率代表的是至少發(fā)生一例列出類型的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的患者比例。如果不良反應(yīng)是在基線評價(jià)后接受治療時(shí)首次發(fā)生或加重的，則認(rèn)為該反應(yīng)是在治療中出現(xiàn)的。臨床研究期間報(bào)告的反應(yīng)不一定是由治療引起的，且頻率并不能反映研究者對因果關(guān)系的印象（評估）。 成人—下列數(shù)據(jù)反映了在治療抑郁癥（N=3779）、廣泛性焦慮障礙（N=1018）、骨關(guān)節(jié)炎（N=503）、慢性腰背痛（N=600）、糖尿病性周圍神經(jīng)痛（N=906）和纖維肌痛（N=1294）的安慰劑對照試驗(yàn)中，患者對度洛西汀的暴露情況。研究人群的年齡為17至89歲；在抑郁癥、廣泛性焦慮障礙、骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛和纖維肌痛患者中，分別有65.7％、60.8％、60.6％、42.9％和94.4％為女性；并且分別有81.8％、72.6％、85.3％、74.0％和85.7％為白人。大多數(shù)患者接受的度洛西汀日總劑量為60mg至120mg。下列數(shù)據(jù)不包括在≥65歲的患者中開展的旨在評估度洛西汀對廣泛性焦慮障礙療效的試驗(yàn)結(jié)果；不過，該老年患者人群觀察到的不良反應(yīng)通常與總體成年人群觀察到的不良反應(yīng)相似。 2在成人安慰劑對照試驗(yàn)中報(bào)告的導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng) 抑郁癥－在治療抑郁癥安慰劑對照試驗(yàn)中，度洛西汀治療組大約有8.4％（319/3779）的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止，與之相比，安慰劑治療組有4.6％（117/2536）的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止。惡心（度洛西汀組為1.1％，安慰劑組為0.4％）是被報(bào)告的導(dǎo)致治療終止的唯一常見不良反應(yīng)，且被認(rèn)為是與藥物治療相關(guān)（如度洛西汀組有至少1％的患者因此停止治療，且發(fā)生率至少為安慰劑組的2倍）。 廣泛性焦慮障礙－在治療廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照試驗(yàn)中，度洛西汀治療組大約有13.7％（139/1018）的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療，與之相比，安慰劑治療組有5.0％（38/767）的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療。報(bào)告為導(dǎo)致治療停止的原因并被認(rèn)為與藥物相關(guān)（定義如上）的常見不良反應(yīng)包括惡心（度洛西汀組為3.3％，安慰劑組為0.4％）和頭暈（度洛西汀組為1.3％，安慰劑組為0.4％）。 骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛—在13周安慰劑對照治療骨關(guān)節(jié)炎引起的慢性疼痛的臨床實(shí)驗(yàn)中，接受度洛西汀治療的患者中有15.7％（79/503）由于不良反應(yīng)而停藥，安慰劑組有7.3％（37/508）的患者由于不良反應(yīng)而停藥。報(bào)告為導(dǎo)致治療停止的原因并被認(rèn)為與藥物相關(guān)（定義如上）的常見不良反應(yīng)包括惡心（度洛西汀2.2％，安慰劑1.0％）。 慢性腰背痛—在13周安慰劑對照的慢性腰背痛的臨床實(shí)驗(yàn)中，接受度洛西汀治療的患者中有16.5％（99/600）由于不良反應(yīng)而停藥，安慰劑組有6.3％（28/441）的患者由于不良反應(yīng)而停藥。報(bào)告為導(dǎo)致治療停止的原因并被認(rèn)為與藥物相關(guān)（定義如上）的常見不良反應(yīng)包括包括惡心（度洛西汀3.0％，安慰劑0.7％）和嗜睡（度洛西汀1.0％，安慰劑0.0％）。 3成人最常見不良反應(yīng) 所有批準(zhǔn)適應(yīng)癥的試驗(yàn)合并—在度洛西汀治療組患者中最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率至少為5％和并且至少為安慰劑組患者中發(fā)生率的2倍）為惡心、口干、嗜睡、便秘、食欲下降和多汗。 骨關(guān)節(jié)炎引起的慢性疼痛—度洛西汀治療組患者的最常見不良反應(yīng)（上述定義）為惡心、疲乏、便秘、口干、失眠、嗜睡和頭暈。 慢性腰背痛—度洛西汀治療組患者的最常見不良反應(yīng)（上述定義）為惡心、口干、失眠、嗜睡、便秘、頭暈和疲乏。 4在成人安慰劑對照試驗(yàn)的度洛西汀治療組患者中，發(fā)生率為5％或以上的不良反應(yīng) 表1列出了在治療批準(zhǔn)適應(yīng)癥的安慰劑對照試驗(yàn)中，5％或以上的度洛西汀治療組患者發(fā)生的，并且發(fā)生率高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 表1：治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：在治療美國批準(zhǔn)適應(yīng)癥的安慰劑對照試驗(yàn)中，發(fā)生率為5％或以上且高于安慰劑組a a表中所納入的事件是根據(jù)修約前的百分比確定的；然而，表中的百分比已經(jīng)四舍五入至最近的整數(shù)。 b還包括乏力。 c在固定劑量研究中有顯著劑量依賴關(guān)系的事件，不包括3項(xiàng)沒有安慰劑導(dǎo)入期或劑量遞增的抑郁癥研究。 d還包括入睡困難、中期失眠和早醒。 e還包括睡眠過度和鎮(zhèn)靜。 f還包括腹部不適、下腹部疼痛、上腹部疼痛、腹部觸痛和胃腸疼痛。 5在成人安慰劑對照試驗(yàn)的度洛西汀治療組患者中，發(fā)生率為2％或以上的不良反應(yīng) 合并的抑郁癥和廣泛性焦慮障礙試驗(yàn)—表2列出了在治療批準(zhǔn)適應(yīng)癥抑郁癥和廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照試驗(yàn)中，由2％或以上的度洛西汀治療組患者發(fā)生的，并且發(fā)生率高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 表2：治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：在抑郁癥和廣泛性焦慮障礙的安慰劑對照試驗(yàn)中，發(fā)生率為2％或以上a，b且高于安慰劑組 a表中所納入的事件是根據(jù)修約前的百分比確定的；然而，表中的百分比已經(jīng)四舍五入至最近的整數(shù)。 b對于廣泛性焦慮障礙，這些不良事件在65歲及以上的成年人和65歲以下的成年人之間沒有顯著區(qū)別。 c在固定劑量研究中有顯著劑量依賴關(guān)系的事件，不包括3項(xiàng)沒有安慰劑導(dǎo)入期或劑量遞增的抑郁癥研究。 d還包括上腹痛、下腹痛、腹部壓痛、腹部不適和胃腸疼痛。 e還包括乏力。 f還包括睡眠過度和鎮(zhèn)靜。 g還包括入睡困難、中期失眠和早醒。 h還包括緊張不安、神經(jīng)緊張不安、躁動(dòng)、緊張和精神運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)。 i還包括性欲喪失 j還包括性快感缺失。 糖尿病性周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛－表3列出了在治療糖尿病性周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛的安慰劑對照試驗(yàn)的上市前急性期，由2％或2％以上的度洛西汀治療組（四舍五入前確定）患者發(fā)生的，并且發(fā)生率高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 表3：在治療美國批準(zhǔn)適應(yīng)癥糖尿病性周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛的安慰劑對照試驗(yàn)中，發(fā)生率為2％或以上且高于安慰劑組的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng) a表中所納入的事件是根據(jù)修約前的百分比確定的；然而，表中的百分比已經(jīng)四舍五入至最近的整數(shù)。 b120mg/日劑量組發(fā)生率顯著高于60mg/日劑量組。 c還包括上腹部不適、下腹痛、上腹痛、腹部壓痛和胃腸疼痛。 d還包括乏力。 e還包括肌痛和頸痛。 f還包括睡眠過度和鎮(zhèn)靜。 g還包括感覺減退、面部感覺減退、生殖器感覺減退和口部感覺減退。 h還包括入睡困難、中期失眠和早醒。 i還包括緊張不安、神經(jīng)緊張不安、躁動(dòng)、緊張和精神運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)。 j還包括射精失敗。 k還包括潮熱。 l還包括舒張血壓升高、收縮血壓升高、舒張期高血壓、原發(fā)性高血壓、高血壓、高血壓危象、不穩(wěn)定性高血壓、直立性高血壓、繼發(fā)性高血壓和收縮期高血壓。 6對成人男性和女性性功能的影響 性欲、性行為和性滿足的變化通常是精神疾病或糖尿病的表現(xiàn)，但它們還可能是藥物治療的結(jié)果。因?yàn)樾怨δ懿涣挤磻?yīng)被認(rèn)為自發(fā)性少報(bào)，4項(xiàng)治療抑郁癥的安慰劑對照試驗(yàn)前瞻性地使用了亞利桑那性經(jīng)歷量表（ASEX），這是一種經(jīng)過驗(yàn)證的測量工具，被設(shè)計(jì)用于識別性功能副作用。在這些試驗(yàn)中，如下文表4所示，根據(jù)ASEX總評分評估，接受度洛西汀治療的患者發(fā)生的性功能障礙顯著多于安慰劑治療組患者。性別分析顯示，該差異僅出現(xiàn)在男性患者中。接受度洛西汀治療的男性患者比接受安慰劑治療的男性患者更難以達(dá)到性高潮（ASEX第4項(xiàng)）。根據(jù)ASEX總評分，接受度洛西汀治療的女性患者發(fā)生的性功能障礙不比安慰劑組的女性患者多。負(fù)數(shù)表示與基線性功能障礙水平相比有所改善，通常見于發(fā)生抑郁的患者。醫(yī)生應(yīng)該例行詢問患者可能發(fā)生的性功能副作用。 表4：在治療抑郁癥的安慰劑對照試驗(yàn)中，不同性別患者的ASEX評分平均變化 an=ASEX總變化評分無缺失的患者數(shù)量。 b與安慰劑組相比，p=0.013。 c與安慰劑組相比，p<0.001。 7成人生命體征變化 在治療各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，從基線至終點(diǎn)度洛西汀治療引起血壓升高，收縮壓平均升高0.23mmHg，舒張壓平均升高0.73mmHg；安慰劑組收縮壓平均降低1.09mmHg，舒張壓平均降低0.55mmHg。血壓持續(xù)升高的頻率（連續(xù)3次訪視）無顯著差別。 在治療各種適應(yīng)癥的安慰劑對照試驗(yàn)中，度洛西汀長達(dá)26周的治療引起心率較安慰劑治療略有增加，終點(diǎn)時(shí)與基線相比每分鐘增1.37次搏動(dòng)（度洛西汀組患者每分鐘增加1.20次，安慰劑組患者每分鐘降低0.17次）。 8成人實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化 在治療各適應(yīng)癥的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，度洛西汀治療導(dǎo)致ALT、AST、CPK和堿性磷酸酶水平自基線至終點(diǎn)平均略有增加；當(dāng)與安慰劑治療的患者相比時(shí)，在接受度洛西汀治療的患者中，發(fā)現(xiàn)這些試驗(yàn)參數(shù)有罕見的、中等程度的、短暫的、異常的數(shù)值。度洛西汀組患者觀察到高碳酸氫鹽和膽固醇以及鉀離子異常（高或低）出現(xiàn)頻率高于安慰劑組。 9成人心電圖變化 在117名健康女性受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙交叉研究中，評價(jià)160mg和200mg度洛西汀每日兩次給藥的影響。未檢測到QT間期延長。度洛西汀具有濃度依賴相關(guān)性，但是沒有出現(xiàn)具有臨床意義的QT縮短。 10在度洛西汀上市前后的臨床試驗(yàn)評價(jià)中發(fā)現(xiàn)的其他不良反應(yīng)（成人） 下面是在臨床試驗(yàn)中接受度洛西汀治療的患者所報(bào)告的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)清單。在治療所有適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，34756名患者接受了度洛西汀治療。其中，26.9％（9337）的患者服用度洛西汀至少6個(gè)月，12.4％（4317）的患者服用度洛西汀至少1年。下列清單不包括如下反應(yīng)（1）在以前的片劑說明書或說明書的其他地方已經(jīng)列出，（2）藥物原因極小，（3）過于籠統(tǒng)不能提供信息，（4）不認(rèn)為有顯著的臨床意義，或（5）發(fā)生率等于或小于安慰劑組。 按照下列定義，根據(jù)身體系統(tǒng)對反應(yīng)進(jìn)行分類：常見的不良反應(yīng)是至少有1/100名患者發(fā)生的反應(yīng)；偶見的不良反應(yīng)是1/100至1/1000名患者發(fā)生的反應(yīng)；罕見的不良反應(yīng)是不到1/1000名患者發(fā)生的反應(yīng)。 心臟器官疾?。Ｒ姡盒募?；偶見：心肌梗死、心動(dòng)過速和Takotsubo心肌病（應(yīng)激性心肌?。?。 耳及迷路類疾?。Ｒ姡貉?；偶見：耳痛和耳鳴。 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病－偶見：甲狀腺功能減退癥。 眼器官疾?。Ｒ姡阂暳δ：?；偶見：復(fù)視、眼干和視覺障礙。 胃腸系統(tǒng)疾病－常見：腸胃氣脹；偶見：吞咽困難、打嗝、胃炎、胃腸道出血、口臭和口腔炎；罕見：胃潰瘍。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)－常見：寒戰(zhàn)；偶見：跌倒、感覺異常、熱感和/或冷感、不適和口渴；罕見：步態(tài)障礙。 感染及侵染類疾病－偶見：胃腸炎和喉炎。 各類檢查－常見：體重增加、體重下降；偶見：血液膽固醇升高。 代謝及營養(yǎng)類疾病－偶見：脫水和高血脂癥；罕見：異常血脂癥。 各類肌肉骨骼和及結(jié)締組織疾?。Ｒ姡杭∪夤趋捞弁?；偶見：肌肉緊張和肌肉顫搐。 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。Ｒ姡何队X障礙、困倦，感覺異常/感覺減退；偶見：注意力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣和睡眠質(zhì)量差；罕見：構(gòu)音障礙。 精神疾病類－常見：異常做夢和睡眠障礙；偶見：情感淡漠、夜磨牙癥、定向障礙/意識錯(cuò)亂、易怒、情緒波動(dòng)和自殺未遂；罕見：自殺既遂。 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病－常見：尿頻；偶見：排尿困難、尿急、夜尿癥、多尿癥和尿氣味異常。 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病－常見：性快感缺失/性高潮異常；偶見：更年期癥狀、性功能障礙和睪丸疼痛；罕見：月經(jīng)失調(diào)。 呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾?。Ｒ姡汗罚谘释?；偶見：咽喉緊縮感。 皮膚及皮下組織疾?。Ｒ姡吼W；偶見：冷汗、接觸性皮炎、紅斑、青腫傾向增加，盜汗和光敏性反應(yīng)；罕見：瘀斑。 血管與淋巴管類疾?。Ｒ姡撼睙幔慌家姡撼奔t、直立性低血壓和四肢發(fā)冷。 11上市后自發(fā)報(bào)告 本品的上市后使用期間已發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)由規(guī)模不明的人群自發(fā)報(bào)告，所以不一定能估算可靠的不良反應(yīng)的頻率或確立與藥物暴露的因果關(guān)系。 自上市以來報(bào)告的與度洛西汀可能但不確定相關(guān)并且未在說明書的別處提及的不良反應(yīng)包括：急性胰腺炎、速發(fā)型過敏性反應(yīng)、攻擊和憤怒（特別是治療早期或治療停止后）、血管神經(jīng)性水腫、閉角型青光眼、結(jié)腸炎（鏡下或未特別定義）、皮膚脈管炎（有時(shí)伴有全身受累）、錐體外系病、乳溢、婦科出血、幻覺、高血糖、高催乳素血癥、超敏反應(yīng)、高血壓危象、肌痙攣、皮疹、不寧腿綜合征、治療停止時(shí)癲癇發(fā)作、室上性心律失常、耳鳴（治療停止時(shí)）、牙關(guān)緊閉和蕁麻疹。

禁忌

過敏 度洛西汀腸溶膠囊禁用于已知對度洛西汀或產(chǎn)品中任何非活性成分過敏的患者。 單胺氧化酶抑制劑 由于增加發(fā)生五羥色胺綜合征的危險(xiǎn)，所以將要服用本品治療精神疾病或停用本品5天內(nèi)，禁用MAOIs。MAOIs停藥14天內(nèi)也應(yīng)禁用本品。 由于增加發(fā)生五羥色胺綜合征的危險(xiǎn)，所以正在使用MAOIs（如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)）的患者也應(yīng)禁用本品。 未經(jīng)治療的窄角型青光眼 臨床試驗(yàn)顯示，度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險(xiǎn)，因此，未經(jīng)治療的窄角型青光眼患者應(yīng)避免使用度洛西汀。

注意事項(xiàng)

兒童、青少年和年輕成人的自殺想法和自殺行為 成年、兒童抑郁癥患者，無論是否接受抗抑郁藥物治療，都可能發(fā)生抑郁癥狀惡化和/ 或出現(xiàn)自殺意念與自殺行為（自殺）或異常的行為改變，在病情顯著緩解前這種風(fēng)險(xiǎn)將持續(xù)存在。自殺是抑郁癥及其它精神疾病伴有的已知風(fēng)險(xiǎn)，這些疾病本身是自殺的最明顯前兆。長期以來認(rèn)為某些特定人群的治療早期，抗抑郁藥物可能會(huì)誘發(fā)抑郁癥狀惡化或?qū)е伦詺ⅰ?綜合分析抗抑郁藥物短期安慰劑對照試驗(yàn)（SSRI及其它抗抑郁藥）表明，抗抑郁藥增加患有抑郁癥（MDD）及其它精神疾病的兒童、青少年和年輕成人（年齡為18-24歲）的自殺意念和自殺行為（自殺）的風(fēng)險(xiǎn)。短期研究還顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥不增加年齡大于24歲成人的自殺風(fēng)險(xiǎn)；與安慰劑相比，抗抑郁藥治療降低年齡為65歲及以上成人患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。 對9種抗抑郁藥（SSRI和其它抗抑郁藥）治療兒童青少年抑郁癥、強(qiáng)迫癥或其他精神障礙的安慰劑對照試驗(yàn)（總計(jì)24個(gè)試驗(yàn)包括4400例患者）的綜合分析，以及對11種抗抑郁藥安慰劑對照試驗(yàn)（總計(jì)295個(gè)短期試驗(yàn)，治療期中位數(shù)2個(gè)月，包括了超過77000名患者）的綜合分析結(jié)果表明，各種藥物治療引起的自殺風(fēng)險(xiǎn)存在相當(dāng)大的差異，不過，幾乎對于所有研究藥物，較年輕的患者發(fā)生自殺的風(fēng)險(xiǎn)均有增加趨勢。不同適應(yīng)癥間的絕對自殺風(fēng)險(xiǎn)不同，其中最高的是抑郁癥。自殺風(fēng)險(xiǎn)差異（每1000個(gè)患者中治療藥物與安慰劑自殺例數(shù)差異）見下表： 雖在兒童中進(jìn)行的試驗(yàn)未發(fā)生自殺事件，在成人中進(jìn)行的試驗(yàn)有自殺事件，但例數(shù)不足以得出任何藥物對自殺影響的結(jié)論。目前不清楚是否兒童患者中的自殺風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至長期治療期間，即超過數(shù)月。成人抑郁癥患者中進(jìn)行的安慰劑對照維持治療試驗(yàn)提供了充分的證據(jù)說明，服用抗抑郁藥物可以延遲抑郁癥的復(fù)發(fā)。 因任何適應(yīng)癥接受抗抑郁藥治療的所有患者應(yīng)當(dāng)適當(dāng)監(jiān)測并密切觀察是否有臨床癥狀惡化、自殺或異常行為改變，尤其是在藥物治療的最初幾個(gè)月，或者是劑量改變時(shí)，如增加或降低劑量。 在成年和兒童患者中，用抗抑郁藥治療抑郁癥和其他適應(yīng)癥，無論是精神病性或非精神病性障礙時(shí)，下列癥狀均曾有報(bào)道：焦慮、興奮、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵對、攻擊性、沖動(dòng)、靜坐不能（精神運(yùn)動(dòng)性不安）、輕躁狂和躁狂。雖然尚未證實(shí)上述癥狀的出現(xiàn)與抑郁惡化和/或?qū)е伦詺⒅g存在因果關(guān)系，這些癥狀可能是發(fā)生自殺的先兆。 當(dāng)遇到抑郁癥狀持續(xù)惡化或出現(xiàn)自殺、或出現(xiàn)抑郁惡化或自殺的前兆癥狀，尤其當(dāng)這些癥狀非常嚴(yán)重、突然發(fā)生或出現(xiàn)了新的癥狀時(shí)，需考慮改變治療方案，包括可能終止治療。如果決定終止治療，藥物應(yīng)盡快逐漸減量，但應(yīng)注意停藥會(huì)出現(xiàn)一些癥狀（見用法用量和注意事項(xiàng)，終止度洛西汀治療風(fēng)險(xiǎn)的描述）。 對于使用抗抑郁藥物治療抑郁癥或其它適應(yīng)癥的患者，包括精神病性和非精神病性障礙，應(yīng)提醒患者的家人和護(hù)理人員監(jiān)測患者出現(xiàn)的激越、易怒、異常的行為變化、上述其他癥狀以及出現(xiàn)自殺行為，一旦出現(xiàn)這些癥狀立即向醫(yī)療衛(wèi)生人員報(bào)告，這些監(jiān)測也應(yīng)包括家人和護(hù)理人員的每日觀察。度洛西汀腸溶膠囊開處方時(shí)應(yīng)予以可達(dá)良好治療效果的最小膠囊量，以減少過量的風(fēng)險(xiǎn)。 篩查雙相障礙患者：抑郁發(fā)作可能是雙相障礙的早期表現(xiàn)。通常認(rèn)為（雖然未經(jīng)對照研究證實(shí)），單用抗抑郁藥物治療抑郁發(fā)作可能會(huì)增加雙相障礙患者的混合/躁狂發(fā)作。雖然無法預(yù)測會(huì)出現(xiàn)以上提及的哪一項(xiàng)癥狀，但是，在抗抑郁藥物治療前，應(yīng)對抑郁患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)睾Y查，確定是否患有雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)。篩查方法包括詳細(xì)地詢問精神病病史，有無自殺行為、雙相障礙和抑郁的家族史。應(yīng)注意度洛西汀尚未批準(zhǔn)用于治療雙相障礙抑郁發(fā)作。 肝臟毒性 有報(bào)道度洛西汀治療患者中出現(xiàn)肝功能衰竭，有時(shí)是致命性的。這些病例表現(xiàn)為肝炎伴有腹痛、肝腫大、伴有或無黃疸的氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過正常值上限20倍?；颊呷绻霈F(xiàn)黃疸或其它有臨床顯著意義的肝功能障礙時(shí)，應(yīng)停用度洛西汀，而且不應(yīng)該繼續(xù)治療，除非有其它的原因。 也有出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高的膽汁郁積型黃疸病例的報(bào)道。上市后報(bào)告顯示氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高也發(fā)生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。 在研發(fā)研究中，度洛西汀有增加血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平的風(fēng)險(xiǎn)。該酶升高導(dǎo)致0.3％（92/34756）度洛西汀治療的患者中斷治療。這些患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高的時(shí)間中位數(shù)為2個(gè)月。所有適應(yīng)癥的安慰劑對照研究中，度洛西汀組中有1.25％（144/11496）的患者ALT升高超過正常上限3倍以上,而安慰劑組中為0.45％（39/8716）。固定劑量的安慰劑對照研究中，有證據(jù)顯示ALT升高超過正常上限3倍和AST升高超過正常上限5倍，與藥物劑量有量效關(guān)系。 因?yàn)槎嚷逦魍『途凭南嗷プ饔每赡芤鸶螕p害或者度洛西汀有可能加劇已有的肝病惡化，所以度洛西汀通常不用于有大量飲酒和慢性肝病患者的治療。 直立性低血壓、跌倒和暈厥 使用治療劑量度洛西汀治療時(shí)有直立性低血壓、跌倒和暈厥的報(bào)道。通常發(fā)生在治療的第一周內(nèi)，也可以發(fā)生在治療的任何時(shí)期，特別是增加劑量以后。跌倒的發(fā)生與直立性血壓降低的程度有關(guān)，同時(shí)還與其他可能增加潛在跌倒風(fēng)險(xiǎn)的因素有關(guān)。 對所有參加安慰劑對照研究的患者進(jìn)行分析，度洛西汀組患者的跌倒率高于安慰劑組。跌倒風(fēng)險(xiǎn)與直立性血壓降低的發(fā)生有關(guān)?；颊咄瑫r(shí)服用其它引起直立性低血壓藥物（如降血壓藥）或強(qiáng)CYP1A2酶抑制劑，以及服用度洛西汀劑量超過60mg/日時(shí)，發(fā)生血壓下降的危險(xiǎn)增加?；颊呓邮芏嚷逦魍≈委煏r(shí)如果發(fā)生直立性低血壓、跌倒和暈厥，應(yīng)考慮降低劑量或者停藥。 跌倒風(fēng)險(xiǎn)與患者具有的跌倒相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)成正比，且隨著年齡的增長而增加。因?yàn)楹喜⒂盟?、共存疾病和步態(tài)紊亂等風(fēng)險(xiǎn)因素在老年人中更普遍的存在，導(dǎo)致老年人具有更高的潛在跌倒風(fēng)險(xiǎn)，所以年齡增長本身對跌倒的影響尚不清楚。已報(bào)道的跌倒的嚴(yán)重后果包括骨折和住院治療。 五羥色胺綜合征 SNRIs（包括度洛西?。┖蚐SRIs單藥治療，尤其是合并使用其他五羥色胺能藥物（包括曲坦類、三環(huán)類抗抑郁藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、色氨酸、丁螺環(huán)酮、安非他明和圣約翰草）和損害五羥色胺代謝藥（特別是MAOIs，擬定用于治療精神疾病和其他情況，如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)）時(shí)，有發(fā)生五羥色胺綜合征的報(bào)道，會(huì)威脅生命。 五羥色胺綜合征包括精神狀態(tài)改變（如激越、幻覺、精神錯(cuò)亂和昏迷）、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定（如心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)、頭暈、發(fā)汗、潮紅和高熱）、神經(jīng)肌肉癥狀（如震顫、強(qiáng)直、肌痙攣、腱反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)）、癲癇發(fā)作和/或胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、腹瀉）。需要監(jiān)測患者五羥色胺綜合征。 禁止度洛西汀與MAOIs合并使用治療精神疾病。正在使用MAOIs（如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)）的患者不應(yīng)該開始服用本品。所有關(guān)于亞甲基藍(lán)給藥途徑的報(bào)告均為靜脈給藥，劑量范圍為1mg/kg-8mg/kg。沒有報(bào)告亞甲基藍(lán)的其他給藥途徑（如口服片劑或局部組織注射）或更低劑量。必要時(shí)，正在服用本品的患者可能需要MAOIs治療（如利奈唑胺或靜脈注射亞甲基藍(lán)）。開始使用MAOIs治療前應(yīng)該停用本品。 如果臨床上需要合并使用度洛西汀和其他五羥色胺藥（包括曲坦類、三環(huán)類抗抑郁藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、色氨酸、丁螺環(huán)酮、安非他明和圣約翰草），應(yīng)該讓患者意識到潛在的增加發(fā)生五羥色胺綜合征的危險(xiǎn)，特別是開始治療和增加劑量時(shí)。 如果上述事件發(fā)生，需要立即停用度洛西汀和任何合并使用的五羥色胺藥物，并開始支持性的對癥治療。 異常出血 包括度洛西汀在內(nèi)的SSRIs和SNRIs會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。合并使用阿司匹林、非甾體抗炎藥、華法林和其它抗凝劑會(huì)增加這種風(fēng)險(xiǎn)。病例報(bào)道和流行病學(xué)研究（病例對照和隊(duì)列研究）證明使用干擾五羥色胺再攝取的藥物和胃腸道出血之間有聯(lián)系。與SSRIs和SNRIs使用有關(guān)的出血事件從瘀血、血腫、鼻衄、瘀斑到威脅生命的出血都有發(fā)生。 患者合并使用度洛西汀和非甾體類抗炎藥、阿司匹林或其它影響凝血功能藥物時(shí)，需要關(guān)注出血的危險(xiǎn)。 嚴(yán)重的皮膚反應(yīng) 使用度洛西汀時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)包括多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合癥（SJS）。度洛西汀相關(guān)的SJS報(bào)告率超過出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的總?cè)丝诒尘鞍l(fā)生率（每一百萬人中出現(xiàn)1～2例）。由于少報(bào)，普遍認(rèn)為該報(bào)告率被低估了。 出現(xiàn)水泡、脫皮性皮疹、粘膜潰瘍或沒有任何其他病因確定的過敏癥狀時(shí)，應(yīng)停止服用度洛西汀。 度洛西汀停藥 已對度洛西汀的停藥癥狀做過系統(tǒng)研究。在成人安慰劑對照試驗(yàn)中，驟停藥物或緩慢停藥時(shí)，觀察到度洛西汀治療的患者發(fā)生率大于或等于1％，且度洛西汀治療的患者發(fā)生率明顯高于停用安慰劑患者的癥狀包括：頭暈、頭痛、惡心、腹瀉、感覺異常、易激惹、嘔吐，失眠、焦慮、多汗和疲勞。 其他SSRIs和SNRIs（五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）上市以來，有自發(fā)性報(bào)告因?yàn)橥Ｓ蒙鲜鏊幬锒鸬乃幬锊涣挤磻?yīng)，尤其是驟停藥物后出現(xiàn)的，包括：惡劣心境、易激惹、激越、頭暈、感覺紊亂（感覺異常和電擊感）、焦慮、意識模糊、頭痛、情感脆弱、乏力、失眠、輕躁狂、耳鳴、癲癇等。雖然上述不良反應(yīng)具有自限性，但有些很嚴(yán)重。 停用度洛西汀后應(yīng)注意觀察患者有無上述癥狀的出現(xiàn)。建議盡可能的逐漸減藥，而不是驟停藥物。由于減少藥物劑量或停藥而引起了無法耐受的癥狀時(shí)，可以考慮按以往的劑量重新處方。然后，臨床醫(yī)生再以一個(gè)更慢的速度減藥。 促發(fā)躁狂/輕躁狂 在治療抑郁癥的安慰劑對照試驗(yàn)中，度洛西汀組中有0.1％（4/3779）的患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂，安慰劑組為0.04％（1/2536）。在治療廣泛性焦慮障礙或慢性肌肉骨骼疼痛的安慰劑對照實(shí)驗(yàn)中，沒有報(bào)告出現(xiàn)躁狂/輕躁狂行為。據(jù)報(bào)道，用其他已上市的抗抑郁藥物治療抑郁癥時(shí)一小部分患者轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂。與其他抗抑郁藥一樣，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。 閉角型青光眼 對于沒有接受虹膜透切術(shù)的解剖學(xué)狹角患者，使用抗抑郁藥包括度洛西汀后引起的瞳孔擴(kuò)大可能會(huì)導(dǎo)致閉角型青光眼的發(fā)生。 癲癇 尚未系統(tǒng)評價(jià)度洛西汀在癲癇患者中的療效，臨床試驗(yàn)中排除這些患者。在安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，度洛西汀組中有0.02％（3/12722）的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而安慰劑組為0.01％（1/9513）。既往有癲癇發(fā)作史的患者慎用度洛西汀。 對血壓的影響 在各種適應(yīng)癥的成人安慰劑對照臨床研究中，度洛西汀治療引起血壓升高，收縮壓平均升高0.5mmHg，舒張壓平均升高0.8mmHg，安慰劑組收縮壓平均升高0.6mmHg，舒張壓平均升高0.3mmHg。持續(xù)升高的頻率（連續(xù)3次隨訪）無顯著差別。一項(xiàng)評估度洛西汀的多種效果，包括超過治療劑量（加速劑量滴定）對血壓影響的臨床藥理研究顯示，在劑量增加到200mg每日兩次的過程中，臥位血壓增高。最高劑量（200mg每日兩次）服藥12小時(shí)，平均脈搏增加5.0到6.8次，平均收縮壓升高4.7到6.8mmHg，平均舒張壓升高4.5到7.0mmHg。 治療開始前應(yīng)測量血壓，并在整個(gè)治療期間定期進(jìn)行監(jiān)測。 臨床重要的藥物相互作用 度洛西汀主要通過CYP1A2和CYP2D6代謝。 其它藥物對度洛西汀的潛在影響： CYP1A2抑制劑—應(yīng)避免度洛西汀合并使用強(qiáng)CYP1A2抑制劑。 CYP2D6抑制劑—度洛西汀合并使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)血藥濃度增加（平均60％）。 度洛西汀對其它藥物的潛在影響： CYP2D6代謝的藥物—度洛西汀與主要由CYP2D6代謝并且治療指數(shù)窄的藥物合并使用時(shí)要慎重，這些藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）（包括去甲替林、阿米替林和丙咪嗪），吩噻嗪和1C類抗心律失常藥（如普羅帕酮、氟卡胺）。如果TCA和度洛西汀一起使用，需要監(jiān)測TCA的血藥濃度，并減少TCA的用量。因?yàn)榧琢蜻_(dá)嗪血藥濃度增高會(huì)有嚴(yán)重室性心律不齊和猝死的風(fēng)險(xiǎn)，度洛西汀不能和甲硫達(dá)嗪一起使用。 其它重要的藥物相互作用： 酒精—服用度洛西汀的同時(shí)大量飲酒可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷，所以有大量飲酒的患者通常不能處方度洛西汀。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性藥物—度洛西汀主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其它中樞活性藥物使用時(shí)要慎重，包括作用機(jī)制相似的藥物。 低鈉血癥 包括度洛西汀在內(nèi)的SSRIs和SNRIs治療會(huì)發(fā)生低鈉血癥。在許多病例中，這種低鈉血癥似乎是抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（SIADH）的結(jié)果。有血鈉濃度低于110mmol/L的病例報(bào)告，停用度洛西汀后可逆轉(zhuǎn)。老年患者服用SSRI和SNRI時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥的危險(xiǎn)增加。此外，服用利尿劑或有其他體液耗竭因素的患者也可能有較高的低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)?；颊叱霈F(xiàn)低鈉血癥時(shí)需要考慮停藥，并進(jìn)行合適的治療。 低鈉血癥的癥狀包括頭痛、集中注意力困難、記憶損害、意識模糊、虛弱及站立不穩(wěn)，這會(huì)導(dǎo)致摔跤。更嚴(yán)重和/或緊急的情況有幻覺、昏厥、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸停止和死亡。 合并軀體疾病患者的用藥 在合并系統(tǒng)性疾病患者中使用度洛西汀的經(jīng)驗(yàn)有限。尚無胃動(dòng)力改變對度洛西汀腸溶包衣穩(wěn)定性影響的資料。在極端的胃酸環(huán)境下，如果沒有腸溶包衣保護(hù)，度洛西汀可能會(huì)水解形成萘酚。在胃排空減慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀時(shí)需謹(jǐn)慎。 度洛西汀在近期有心肌梗死或不穩(wěn)定性冠心病病史的患者中使用沒有進(jìn)行系統(tǒng)研究，因?yàn)樯鲜星暗难芯恐幸话銜?huì)排除此類患者。 肝功能不全—度洛西汀通常不能用于慢性肝病或者肝硬化的患者。 嚴(yán)重腎功能損害—度洛西汀通常不應(yīng)該使用于終末期腎病或嚴(yán)重腎臟損害的患者（腎小球?yàn)V過率<30mL/分）。在終末期腎?。ㄐ枰肝觯┗颊咧校嚷逦魍?，尤其是其代謝產(chǎn)物的血藥濃度會(huì)增高。 尿遲疑和尿潴留 度洛西汀是一類可影響尿道阻力的藥物。如果度洛西汀治療過程中出現(xiàn)尿遲疑，需要考慮可能與藥物有關(guān)。 在上市后經(jīng)驗(yàn)中，已觀察到尿潴留病例。如果度洛西汀治療過程中出現(xiàn)尿潴留，某些情況下需要住院和/或?qū)颉?實(shí)驗(yàn)室檢查 不需要特別的實(shí)驗(yàn)室檢查。 患者信息 醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)告知患者、家屬及護(hù)理人員度洛西汀治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，建議他們合理用藥?？墒褂枚嚷逦魍〉幕颊哂盟幹改稀Ｔ陂_始使用度洛西汀前以及每次更新處方前應(yīng)指導(dǎo)患者、患者家人和醫(yī)護(hù)人員閱讀患者用藥指南，并幫助他們理解指南的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)給患者討論用藥指南內(nèi)容的機(jī)會(huì)，并能就患者提出的問題給出回答。 應(yīng)當(dāng)告誡患者注意以下問題，并且要求患者服用度洛西汀時(shí)，如果發(fā)生了這些問題，及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。 自殺想法和自殺行為—患者、家屬及其護(hù)理人員應(yīng)當(dāng)對下列問題提高警惕：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵視、攻擊性、沖動(dòng)、靜坐不能（精神運(yùn)動(dòng)性不安）、輕躁狂、躁狂、行為異常改變、抑郁加重、輕生想法，尤其是在抗抑郁藥治療早期和上調(diào)或下調(diào)劑量時(shí)。由于這些改變常突然發(fā)生，應(yīng)告誡患者家屬和護(hù)理人員每天觀察是否發(fā)生這些癥狀。應(yīng)當(dāng)向患者的醫(yī)生或衛(wèi)生專業(yè)人員報(bào)告，尤其是當(dāng)這些癥狀極其嚴(yán)重、突然發(fā)生或不是患者平時(shí)的癥狀表現(xiàn)時(shí)?？赡軐?dǎo)致自殺想法和行為風(fēng)險(xiǎn)升高的這些癥狀需要密切監(jiān)測，甚至可能需要改變藥物治療。 度洛西汀腸溶膠囊應(yīng)整體吞服，既不能嚼碎或壓碎，也不能打開膠囊殼，將內(nèi)容物灑在食物上或混在液體中，這樣有可能影響腸溶包衣。 繼續(xù)治療處方—患者可能會(huì)注意到度洛西汀治療1到4周癥狀改善，但應(yīng)該告知患者繼續(xù)按醫(yī)囑接受治療。 肝臟毒性—應(yīng)告知患者度洛西汀治療的患者中曾報(bào)告嚴(yán)重肝臟問題，有時(shí)是致命問題。如果患者服用本品期間出現(xiàn)可能為肝臟問題的征兆：發(fā)癢、右上腹痛、尿色加深或皮膚/眼睛發(fā)黃，應(yīng)告知其保健醫(yī)師患者應(yīng)將其飲酒情況告知其保健醫(yī)師。服用本品期間大量飲酒可能引起嚴(yán)重肝臟損傷。 酒精—雖然度洛西汀不會(huì)加重酒精所造成的精神和駕車技能損害，但大量飲酒同時(shí)服用度洛西汀與嚴(yán)重肝臟損害相關(guān)。所以大量飲酒的患者通常不能服用度洛西汀。 直立性低血壓、跌倒和暈厥—患者需要被告知出現(xiàn)直立性低血壓、跌倒和暈厥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是開始治療和劑量增加時(shí)，以及同時(shí)服用其它會(huì)促進(jìn)直立性低血壓的藥物。 五羥色胺綜合征—合并使用度洛西汀和其他五羥色胺藥（包括曲坦類、三環(huán)類抗抑郁藥、芬太尼、鋰鹽、曲馬多、丁螺環(huán)酮、色氨酸、安非他明和圣約翰草）時(shí)需要注意發(fā)生五羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。 應(yīng)該告知患者五羥色胺綜合征的相關(guān)征兆和癥狀，包括精神狀態(tài)改變（如激越、幻覺、精神錯(cuò)亂和昏迷）、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定（如心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)、頭暈、發(fā)汗、潮紅和高熱）、神經(jīng)肌肉癥狀（如震顫、強(qiáng)直、肌痙攣、腱反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)）、癲癇發(fā)作和/或胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、腹瀉）。如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即采取藥物治療。 異常出血—度洛西汀合并使用阿司匹林、NSAIDs、華法林和其它抗凝劑會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。 嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)—患者需要注意度洛西汀可能引起嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)可能需要入院治療，也許會(huì)危及生命。如果患者出現(xiàn)皮膚水泡、脫皮性皮疹、口瘡、蕁麻疹或其它過敏反應(yīng)，應(yīng)該立即聯(lián)系他們的醫(yī)生或獲得急診幫助。 停藥—患者停藥可能出現(xiàn)頭暈、頭疼、惡心、腹瀉、感覺異常、易怒、嘔吐、失眠、焦慮、多汗和疲勞癥狀，應(yīng)該建議患者不要改變劑量方案或未咨詢醫(yī)生自行停藥。 躁狂或輕躁狂行為—對于具有抑郁癥狀的患者，在開始本品治療前應(yīng)該充分篩查其雙相障礙（如自殺家族史、雙相障礙和抑郁）的風(fēng)險(xiǎn)。建議患者報(bào)告任何躁狂反應(yīng)的征兆或癥狀，如精力極其旺盛、嚴(yán)重的睡眠問題、思維奔逸、不計(jì)后果的行為、言語增加或語速加快、異乎尋常的想法以及過度高興或興奮。 閉角型青光眼–應(yīng)告知患者，服用度洛西汀可引起輕度的瞳孔擴(kuò)大，這在易感人群中能導(dǎo)致閉角型青光眼發(fā)作。有青光眼病史者幾乎都是開角型青光眼，因?yàn)殚]角型青光眼確診時(shí)，可行虹膜切除術(shù)治療。開角型青光眼不是閉角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)因素?；颊呖梢筮M(jìn)行檢查，以確定其是否易患閉角型青光眼；如為易感人群，是否需實(shí)施預(yù)防性手術(shù)（例如：虹膜切除術(shù)） 癲癇—患者應(yīng)告知醫(yī)生其是否有癲癇病史。 對血壓的影響—警告患者本品可能引起血壓升高。 合并用藥—由于藥物之間的相互作用，患者需要被告知如果正在或計(jì)劃服用其他處方或非處方藥物時(shí)，要通知其醫(yī)生。 低鈉血癥—告知患者曾報(bào)告SNRI和SSRI治療（包括度洛西?。┮鸬牡外c血癥。告知患者低鈉血癥的征兆和癥狀。 合并軀體疾病患者應(yīng)該告知醫(yī)生其所有的疾病情況。 尿遲疑和尿潴留—本品可能影響排尿。如果患者出現(xiàn)尿流速問題，應(yīng)咨詢醫(yī)生。 懷孕和哺乳—出現(xiàn)以下情況時(shí)，患者需要咨詢醫(yī)生： 治療過程中懷孕 治療過程中計(jì)劃懷孕 哺乳 精神活動(dòng)表現(xiàn)的干擾—任何影響精神的藥物都會(huì)損害判斷力、思維或運(yùn)動(dòng)能力。盡管在對照研究中并未發(fā)現(xiàn)度洛西汀會(huì)損害精神行為、認(rèn)知功能或記憶力，但由于度洛西汀的可能引起鎮(zhèn)靜作用和頭暈，在操作危險(xiǎn)機(jī)械包括機(jī)動(dòng)車時(shí)應(yīng)加以注意。除非患者能確定度洛西汀對其該方面的能力沒有影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 致畸作用，屬FDA妊娠安全分級C類。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)—孕婦的度洛西汀用藥情況尚沒有足夠的、良好對照的研究。只有在證明胎兒的潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)考慮在孕期中使用度洛西汀。 臨床考慮 胎兒/新生兒不良反應(yīng)—孕期內(nèi)暴露五羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）或選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的新生兒已發(fā)生出現(xiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致住院時(shí)間延長、需要呼吸支持和管道喂食，這些并發(fā)癥可在出生后立刻發(fā)生。已報(bào)道的臨床發(fā)現(xiàn)包括呼吸窘迫、紫紺、呼吸暫停、癲癇發(fā)作、體溫不穩(wěn)、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖、肌張力下降、肌張力增加、反射亢進(jìn)、震顫、神經(jīng)過敏、易怒、哭鬧不止。這些情況可能是SNRIs或SSRIs的直接毒性作用所致，或者可能是停藥綜合征。應(yīng)當(dāng)注意的是，在有些病例中，其臨床表現(xiàn)與五羥色胺綜合征一致。 哺乳婦女 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 本品可分泌進(jìn)入乳汁內(nèi)。在一項(xiàng)已發(fā)表的研究中，對嬰兒正在斷奶的哺乳期婦女給予本品。穩(wěn)態(tài)時(shí)，乳汁中的度洛西汀濃度約為母體血漿濃度的25％。估計(jì)嬰兒間接接受的日劑量大約為母親用藥劑量的0.14％。應(yīng)結(jié)合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母親對本品的臨床需求以及本品或母親的基礎(chǔ)狀況對母乳喂養(yǎng)兒童的任何潛在不利影響。哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。 數(shù)據(jù) 在6名產(chǎn)后至少12周并選擇對其嬰兒斷奶的哺乳期女性中對度洛西汀的分布進(jìn)行了研究。按度洛西汀40mg一日二次的劑量連續(xù)用藥3.5天,乳汁中測得峰濃度的中位時(shí)間為給藥后3小時(shí)。在接受該劑量治療時(shí)，乳汁中的度洛西汀量約為7mcg/天；嬰兒的日劑量估計(jì)約為2mcg/kg/天。未檢測度洛西汀代謝產(chǎn)物在乳汁中的分泌情況。

兒童用藥

本品在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的療效及安全性尚未確立。

老年用藥

在度洛西汀治療抑郁癥（MDD）的上市前臨床研究中，2418名患者中有5.9％（143）為65歲或65歲以上。在治療慢性腰背痛（CLBP）的上市前研究的1041名患者中，21.2％（221）的患者為65歲或65歲以上。在治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的上市前研究的487名患者中，40.5％（197）的患者為65歲或65歲以上。在治療糖尿病性周圍神經(jīng)痛（DPNP）的上市前研究的1,074名患者中，33％（357）的患者為65歲或65歲以上。在纖維肌痛（FM）上市前研究的1,761患者中，7.9％（140）的患者為65歲或65歲以上。治療MDD、GAD、DPNP、FM、OA和CLBP研究中，總體上，這些患者和年輕患者間未觀察到安全性和療效方面的顯著差異，其他臨床方面的報(bào)告也沒有發(fā)現(xiàn)老年人群和年輕人之間的明顯差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。包括度洛西汀在內(nèi)的SSRI和SNRI與老年患者中出現(xiàn)的有臨床意義的低鈉血癥相關(guān)。對所有參加安慰劑對照研究的患者進(jìn)行分析，度洛西汀組患者的跌倒率高于安慰劑組。跌倒風(fēng)險(xiǎn)的增加與患者具有的跌倒相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)成正比，且隨著年齡的增長而增加。因?yàn)楹喜⒂盟?、共存疾病和步態(tài)紊亂等跌倒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素在老年人中更普遍的存在，所以在度洛西汀的治療過程中，年齡增長本身對跌倒的影響尚不清楚。已報(bào)道的跌倒的嚴(yán)重后果包括骨折和住院治療。 比較健康老年女性（65～77歲）與健康中年女性（32～50歲）單次口服40mg度洛西汀后的藥代動(dòng)力學(xué)，其最大血漿濃度（Cmax）無差異，但老年女性的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）稍高（約25％），并且半衰期延長4小時(shí)。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析提示：從25至75歲中，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1％。但是年齡作為一個(gè)預(yù)測因素，僅能解釋患者間個(gè)體變異的很小部分。無須根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

藥物相互作用

度洛西汀主要通過CYP1A2和CYP2D6代謝。 CYP1A2抑制劑 度洛西汀60mg與氟伏沙明100mg（強(qiáng)CYP1A2抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用于男性受試者（n＝14），度洛西汀AUC增加約6倍，Cmax增加約2.5倍，T1/2增加約3倍。其他對CYP1A2代謝有抑制作用的藥物包括西米替丁，喹諾酮類抗生素例如環(huán)丙沙星、依諾沙星。 CYP2D6抑制劑 合并使用度洛西?。?0mg每日一次）和帕羅西?。?0mg每日一次）增加度洛西汀AUC約60％，帕羅西汀劑量越大，抑制作用越強(qiáng)。其它強(qiáng)CYP2D6抑制劑（如氟西汀，奎尼?。?huì)有類似作用。 CYP1A2和CYP2D6雙重抑制 CYP2D6代謝能力差的受試者（n=14）同時(shí)服用度洛西汀40mg每日兩次和氟伏沙明100mg時(shí)，度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。 干擾凝血的藥物（如NSAID，阿司匹林和華法林） 血小板釋放的五羥色胺在凝血過程中扮演重要角色。流行病學(xué)研究（病例對照和隊(duì)列設(shè)計(jì)）證明，使用干擾五羥色胺再攝取的精神類藥物與上消化道出血有聯(lián)系，也表明同時(shí)使用NSAID或阿司匹林會(huì)加大出血的危險(xiǎn)。SSRI和SNRI合并華法林使用時(shí)，有凝血功能改變包括出血的報(bào)道。在穩(wěn)定狀態(tài)下，在華法林（2～9mg每日一次）與度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用達(dá)14天的健康受試者（n=15）中，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）變化與基線相比沒有明顯差異（平均INR改變范圍為0.05至XxX0.07）。度洛西汀沒有改變總R-華法林和總S-華法林（蛋白結(jié)合藥物和游離藥物）藥代動(dòng)力學(xué)（AUCτ,ss,Cmax,ss或Tmax,ss），接受華法林治療的患者在開始或停用度洛西汀治療時(shí)需要仔細(xì)監(jiān)測。 勞拉西泮 穩(wěn)定狀態(tài)的度洛西?。?0mg每12h一次）與勞拉西泮（2mg每12h一次）合用時(shí)，度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)不受聯(lián)合治療的影響。 替馬西泮 穩(wěn)定狀態(tài)的度洛西?。?0mg每天睡前一次）與替馬西泮（30mg每天睡前一次）合用時(shí)，度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)不受聯(lián)合治療的影響。 影響胃酸的藥物 度洛西汀有腸溶包衣，在胃腸道中只有pH值超過5.5時(shí)才會(huì)釋放。在極端的胃酸環(huán)境下，如果沒有腸溶包衣保護(hù)，可能會(huì)水解形成萘酚。在胃排空減慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀時(shí)需要小心。升高胃腸道pH值的藥物會(huì)導(dǎo)致度洛西汀提前釋放。然而，口服度洛西汀40mg，同時(shí)使用含鋁和鎂制酸劑（51mEq）或法莫替丁時(shí)，度洛西汀吸收的速度和程度無顯著改變。目前還不知道同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑是否會(huì)影響度洛西汀的吸收。 由CYP1A2代謝的藥物 體外藥物相互作用研究證明，度洛西汀不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2的活性。因此，雖然沒有進(jìn)行誘導(dǎo)的臨床研究，預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)CYP1A2底物（如茶堿，咖啡因）代謝增加的情況。體外研究表明，度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制劑，而且在兩個(gè)研究中當(dāng)同時(shí)服用度洛西汀60mg每日兩次時(shí)，茶堿的AUC增加7％（90％置信區(qū)間，1～15％）和20％（90％置信區(qū)間，13～27％）。 由CYP2D6代謝的藥物 度洛西汀是中度的CYP2D6抑制劑，當(dāng)度洛西汀60mg每日兩次與去甲丙咪嗪（一種CYP2D6底物）50mg單劑量一起使用時(shí)，去甲丙咪嗪AUC增高3倍。 由CYP2C9代謝的藥物 在體外，度洛西汀并不抑制CYP2C9的活性。盡管沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但可預(yù)見不會(huì)出現(xiàn)CYP2C9底物代謝抑制現(xiàn)象。 由CYP3A代謝的藥物 體外研究表明，度洛西汀并不抑制CYP3A的活性。盡管沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但可預(yù)見不會(huì)出現(xiàn)CYP3A底物代謝增加或減少現(xiàn)象。 由CYP2C19代謝的藥物 體外研究證明，在治療濃度時(shí)度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。盡管沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但可預(yù)見不會(huì)出現(xiàn)CYP2C19底物代謝抑制。 單胺氧化酶抑制劑 見用法用量和禁忌。 五羥色胺藥物 基于包括度洛西汀在內(nèi)的SNRI和SSRI的作用機(jī)制，合并使用會(huì)影響五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)藥物，包括曲坦類、利奈唑胺（一種抗菌藥是可逆的非選擇性MAOIs）、鋰鹽、曲馬多、安非他明或圣約翰草時(shí)需要慎重。不推薦同時(shí)使用度洛西汀和其它SSRI、SNRI或色氨酸。 酒精 當(dāng)度洛西汀和酒精分開攝入導(dǎo)致兩者峰濃度重疊時(shí)，度洛西汀不加重酒精所造成的精神或運(yùn)動(dòng)技巧損害。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 見

注意事項(xiàng)

。 與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物 因?yàn)槎嚷逦魍∨c血漿蛋白高度結(jié)合，正接受其他高血漿蛋白結(jié)合藥物治療的患者，服用度洛西汀時(shí)，可能會(huì)增加其他藥物的游離濃度，可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)。然而，度洛西?。?0或120mg）與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物華法林（2～9mg）同時(shí)服用時(shí)，不會(huì)顯著改變總S-華法林或總R-華法林（蛋白結(jié)合藥物和游離藥物）的INR和藥代動(dòng)力學(xué)。

藥物過量

癥狀與體征 上市后有急性藥物過量致死的報(bào)告，主要是混合性藥物過量，也有單獨(dú)服用度洛西汀1000mg的報(bào)告。過量的體征和癥狀（單獨(dú)服用度洛西汀或與其它藥物混合服用）包括嗜睡、昏迷、五羥色胺綜合征、癲癇發(fā)作、昏厥、心動(dòng)過速、低血壓、高血壓和嘔吐。 藥物過量的處理 度洛西汀無特異解毒劑，如發(fā)生五羥色胺綜合征，可考慮特異療法（如賽庚啶和/或體溫控制）。發(fā)生急性過量時(shí)，治療應(yīng)包括處理任何一種藥物急性過量所普遍采用的方法。 保持氣道通暢、吸氧和通風(fēng)，監(jiān)測心率和生命體征，不推薦催吐，對服藥不久或仍有癥狀者如需要可在適當(dāng)氣道保護(hù)下插大孔胃管洗胃。 活性炭可用于減少度洛西汀在胃腸道吸收，已有研究顯示活性炭可以減少AUC和Cmax，減少幅度約1/3，但有些患者使用活性炭效果有限。由于本品分布容積大，強(qiáng)制利尿、透析、輸血、交換輸液效果均不明顯。 處理藥物過量時(shí)應(yīng)考慮可能包括多種藥物，特別注意正在或最近服用度洛西汀的患者攝入過量TCA，這類患者的三環(huán)類及其活性代謝產(chǎn)物累積可能加重臨床癥狀，需要延長密切觀察時(shí)間。在治療任何藥物過量時(shí)，醫(yī)生應(yīng)考慮與中毒控制中心聯(lián)系獲取額外信息。

臨床試驗(yàn)

抑郁癥 在符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第四版（DSM-IV）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人門診患者（18～83歲）中開展的四項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、固定劑量試驗(yàn)，確定了度洛西汀治療抑郁癥的有效性。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受了9周的度洛西汀60mg每日一次（分別為N=123和N=128）或安慰劑（分別為N=122和N=139）給藥；在第三項(xiàng)試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受了8周的度洛西汀20或40mg每日兩次（分別為N=86和N=91）或安慰劑（N=89）給藥；在第四項(xiàng)試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受了8周的度洛西汀40或60mg每日兩次（分別為N=95和N=93）或安慰劑（N=93）給藥。沒有證據(jù)表明大于60mg/日的劑量會(huì)具有更大獲益。 在所有四項(xiàng)試驗(yàn)中，根據(jù)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分的改善測量，度洛西汀優(yōu)于安慰劑。 在所有這些臨床試驗(yàn)中，治療效果與患者年齡、性別和種族之間關(guān)系的分析表明，有效性沒有任何差異。 在另外一項(xiàng)試驗(yàn)中，533例符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者在初始的12周開放治療階段中接受了度洛西汀60mg每日一次給藥治療。278例在開放治療中有效（定義為在第10和12周符合下列標(biāo)準(zhǔn)：HAMD-17總分≤9；臨床總體印象-嚴(yán)重程度評分（CGI-S）≤2，且不符合DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)）的患者隨機(jī)接受相同劑量度洛西?。∟=136）或安慰劑（N=142）的6個(gè)月繼續(xù)治療。與安慰劑治療患者相比，度洛西汀治療患者的至抑郁復(fù)發(fā)時(shí)間更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。復(fù)發(fā)定義為與第12周相比CGI–S分升高≥2分，并且在間隔至少2周的2次連續(xù)訪視時(shí)均符合DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，但僅需要在第2次訪視時(shí)滿足DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)中的抑郁癥持續(xù)時(shí)間的2周標(biāo)準(zhǔn)。尚未在抑郁癥住院患者中研究度洛西汀的效果。 廣泛性焦慮障礙 在符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的18～83歲成人廣泛性焦慮障礙門診患者中開展的一項(xiàng)固定劑量、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)及兩項(xiàng)非固定劑量、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，確定了度洛西汀治療廣泛性焦慮障礙的有效性。 在固定劑量試驗(yàn)和一項(xiàng)非固定劑量試驗(yàn)中，起始劑量為60mg/日，允許因耐受性原因而將起始劑量下調(diào)至30mg/日。15％的患者下調(diào)了劑量。在另一項(xiàng)非固定劑量試驗(yàn)中，起始劑量為30mg/日，治療一周后，再上調(diào)至60mg/日。 在這兩項(xiàng)10周的非固定劑量試驗(yàn)中，度洛西汀的劑量范圍為60～120mg/日（N=168和N=162），并與安慰劑進(jìn)行比較（N=159和N=161）。在非固定劑量試驗(yàn)中，完成者在終點(diǎn)時(shí)的平均劑量為104.75mg/日。在9周的固定劑量試驗(yàn)中，對度洛西汀60mg/日（N=168）及120mg/日（N=170）進(jìn)行了評估，并與安慰劑（N=175）進(jìn)行了比較。盡管120mg/日的劑量有效，但是，沒有證據(jù)表明超過60mg/日的劑量具有更大獲益。 在所有3項(xiàng)試驗(yàn)中，根據(jù)漢密爾頓焦慮量表（HAM-A)總分的更大改善，以及根據(jù)Sheehan殘疾量表（SDS）的總體功能損害分測量，度洛西汀優(yōu)于安慰劑。SDS是一種應(yīng)用廣泛并且已經(jīng)過充分驗(yàn)證的量表，它可以測量情緒癥狀在生活的3個(gè)方面對患者機(jī)能損害的影響程度：工作/學(xué)習(xí)、社會(huì)生活/休閑活動(dòng)和家庭生活/家庭責(zé)任。 在另外一項(xiàng)試驗(yàn)中，887例符合DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)的廣泛性焦慮障礙患者在26周的開放治療階段中接受了度洛西汀60～120mg每日一次治療。429例在開放治療中有效（定義為在第24和26周時(shí)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：與基線時(shí)的HAMA總分相比下降至少50％，得分不大于11分，并且臨床總體印象-改善程度[CGI-改善程度]改善1或2分）的患者隨機(jī)接受了相同劑量的度洛西汀（N=216）或安慰劑（N=213）繼續(xù)治療，并觀察復(fù)發(fā)。在隨機(jī)化患者中，73％的患者可在至少10周中保持有效狀態(tài)。復(fù)發(fā)定義為：CGI嚴(yán)重程度評分升高到≥4，并且根據(jù)簡明國際神經(jīng)精神訪談（MINI）診斷為廣泛性焦慮障礙（不包括持續(xù)時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)），或因缺乏有效性而中止試驗(yàn)。在服用度洛西汀的患者中，至廣泛性焦慮障礙復(fù)發(fā)時(shí)間比服用安慰劑的患者長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 亞組分析表明，根據(jù)年齡或性別進(jìn)行分類，治療結(jié)果沒有任何差異。 慢性肌肉骨骼疼痛 度洛西汀適用于慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這已在患有慢性腰背痛和骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛患者中進(jìn)行的研究所證實(shí)。 在慢性腰背痛中進(jìn)行的研究 在兩項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為13周的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)（研究CLBP-1和研究CLBP-2）和一項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為12周的研究（CLBP-3）中評價(jià)了度洛西汀用于慢性腰背痛（CLBP）的有效性。CLBP-1和CLBP-3證明了度洛西汀在慢性腰背痛治療中的有效性。所有研究中的患者均無神經(jīng)根病和椎管狹窄的體征。 研究CLBP-1：入組236例成年患者（度洛西汀組，N=115，安慰劑組，N=121），其中182例（77％）完成了13周治療期。在治療7周之后，度洛西汀組中的患者（即平均每日疼痛降低小于30％的患者和能耐受度洛西汀60mg每日一次的患者）服用了分配給他們的度洛西汀劑量，以雙盲的方式在研究的剩余時(shí)間內(nèi)將劑量增加至120mg每日一次。在范圍為0（無疼痛）-10（最嚴(yán)重的可能疼痛）的數(shù)字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之后，服用度洛西汀60-120mg每天一次的患者與安慰劑組相比有顯著更大程度的疼痛減輕。根據(jù)患者的基線NSAID使用情況進(jìn)行隨機(jī)分層。作為NSAID使用的函數(shù)，亞組分析未顯示治療轉(zhuǎn)歸之間存在差異。 研究CLBP-2：將404例患者隨機(jī)分配至接受固定劑量的度洛西汀每日一次或匹配的安慰劑（度洛西汀20mg組，N=59；度洛西汀60mg組，N=116；度洛西汀120mg組，N=112；安慰劑組，N=117），其中267例（66％）完成了全部13周研究。在治療13周之后，與安慰劑組相比，3個(gè)度洛西汀劑量組在疼痛減輕方面均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 研究CLBP-3：將401例患者隨機(jī)分配至接受固定劑量的度洛西汀60mg每日一次或安慰劑（度洛西汀組，N=198；安慰劑組，N=203），其中303例（76％）完成了研究。在范圍為0（無疼痛）-10（最嚴(yán)重的可能疼痛）的數(shù)字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療12周之后，與安慰劑組相比，服用度洛西汀60mg每日一次的患者與安慰劑組相比有顯著更大程度的疼痛減輕。 對于疼痛自基線至研究終點(diǎn)不同程度的改善，圖1和2顯示CLBP-1和CLBP-3中達(dá)到改善程度的患者分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)為累積性的，因此改善程度低于50％的每一水平中也包括了自基線的變化（例如）為50％的患者。將未完成研究的患者改善數(shù)據(jù)指定為0％。 圖1：經(jīng)24-小時(shí)平均疼痛嚴(yán)重度測定后達(dá)到不同水平疼痛緩解的患者百分比——CLBP-1 圖2：經(jīng)24-小時(shí)平均疼痛嚴(yán)重度測定后達(dá)到不同水平疼痛緩解的患者百分比——CLBP-3 在骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛中進(jìn)行的研究 在兩項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為13周的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)化臨床試驗(yàn)中評價(jià)了度洛西汀用于骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛的有效性（研究OA-1和研究OA-2）。兩項(xiàng)研究中的所有患者均滿足膝原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎分類的ACR臨床和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者的基線NSAID使用情況進(jìn)行隨機(jī)分層。在這兩項(xiàng)研究中，分配至度洛西汀組的患者均以30mg每天一次持續(xù)1周的劑量開始治療。在第一周之后，將度洛西汀的劑量增加至60mg每天一次。在以度洛西汀60mg每天一次治療7周之后，在OA-1中對治療有次優(yōu)應(yīng)答（<30％疼痛減輕）的患者和耐受度洛西汀60mg每天一次的患者，將他們的劑量增加至120mg。但是，在OA-2中，所有患者，無論他們對7周后的治療應(yīng)答如何，在研究的剩余時(shí)間內(nèi)將再次隨機(jī)繼續(xù)接受度洛西汀60mg每天一次或?qū)⑵鋭┝吭黾又?20mg每天一次。在兩項(xiàng)研究安慰劑治療組中的患者，在研究的整個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)均接受匹配的安慰劑。對于這兩項(xiàng)研究而言，采用從合并的度洛西汀60mg和120mg每天一次治療組與安慰劑組相比而獲得的13周數(shù)據(jù)進(jìn)行了有效性分析。 研究OA-1：入組256例患者（度洛西汀組，N=128；安慰劑組，N=128），其中204例（80％）完成了研究。在范圍為0（無疼痛）-10（最嚴(yán)重的可能疼痛）的數(shù)字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之后，服用度洛西汀的患者有顯著更大的疼痛減輕。作為NSAID使用的函數(shù)，亞組分析未顯示治療轉(zhuǎn)歸之間存在差異。 研究OA-2：入組231例患者（度洛西汀組，N=111；安慰劑組，N=120），其中173例（75％）完成了研究。在范圍為0（無疼痛）-10（最嚴(yán)重的可能疼痛）的數(shù)字評定量表中，患者的平均基線疼痛等級為6。在治療13周之后，服用度洛西汀的患者未顯示出較大程度的顯著疼痛減輕。 在研究OA-1中，對于疼痛自基線至研究終點(diǎn)不同程度的改善，圖3顯示達(dá)到改善程度的患者分?jǐn)?shù)。數(shù)據(jù)為累積性的，因此改善程度低于50％的每一水平中也包括了自基線的變化（例如）為50％的患者。將未完成研究的患者改善數(shù)據(jù)指定為0％。 圖3：經(jīng)24-小時(shí)平均疼痛嚴(yán)重度測定后達(dá)到不同水平疼痛緩解的患者百分比——OA-1

藥理毒理

藥理作用 度洛西汀抗抑郁、中樞鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用的確切機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為與其增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺與去甲腎上腺素能功能有關(guān)。 臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強(qiáng)抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外試驗(yàn)中，度洛西汀與多巴胺受體、腎上腺素受體、膽堿受體、組胺受體、阿片受體、谷氨酸受體、g-氨基丁酸（GABA）受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶（MAO）。 毒理研究 遺傳毒性 度洛西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)、中國倉鼠骨髓細(xì)胞姐妹染色單體互換試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雌性或雄性大鼠在交配前和交配期間經(jīng)口給予度洛西汀劑量達(dá)45mg/kg/天[按照mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）120mg/天的4倍]，未見對交配或生育力的影響。 大鼠和家兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予度洛西汀達(dá)45mg/kg/天（按照mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的4倍和7倍），未見致畸作用，但可見胎仔體重降低；無影響劑量為10mg/kg/天（按照mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的1倍和2倍）。 妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予度洛西汀，在30mg/kg/日劑量時(shí)幼仔出生后1天時(shí)的存活率出生時(shí)和哺乳期的體重下降；在該劑量下，幼仔可見與反應(yīng)性增強(qiáng)相一致的行為表現(xiàn)，如對噪音的驚跳反應(yīng)增強(qiáng)，自主活動(dòng)減少；對子代離乳后的生長和生殖行為未見不良影響；無影響劑量為10mg/kg。 致癌性 開展了大鼠和小鼠經(jīng)摻食法給予度洛西汀2年的致癌性試驗(yàn)。 雌性小鼠在度洛西汀劑量為140mg/kg/天（按照mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的6倍）時(shí)，可見肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加，無影響劑量為50mg/kg/天（按照mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的2倍）。雄性小鼠在度洛西汀劑量達(dá)100mg/kg/天（按照mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的4倍）時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。 雌性大鼠和雄性大鼠在劑量分別達(dá)27mg/kg/天、36mg/kg/天（按照mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的2倍、3倍）時(shí)，未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

度洛西汀腸溶膠囊消除半衰期大約為12小時(shí)（變化范圍為8～17小時(shí)），在治療范圍之內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量成正比。一般于服藥3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。度洛西汀主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。 吸收與分布－口服鹽酸度洛西汀腸溶膠囊吸收完全。平均滯后2小時(shí)，藥物開始被吸收（Tlag），口服6小時(shí)后度洛西汀達(dá)到Cmax。進(jìn)食不影響Cmax，但是將延遲達(dá)峰時(shí)間6～10小時(shí)，略微降低吸收程度，約10％。與晨間一次服藥相比，晚間一次服藥度洛西汀的吸收滯后3小時(shí)，表觀清除增加1/3。 表觀分布容積平均為1640升。度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性（>90％），主要與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。目前還未評價(jià)度洛西汀和其他高蛋白結(jié)合藥物之間是否有藥物相互作用，肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合。 代謝和排泄－口服14C標(biāo)記的度洛西汀以確定其人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和