在售 貝若德 25mg*30片*1瓶

藥品名稱

通用名稱:富馬酸丙酚替諾福韋片
英文名稱:TenofoviralafenamideFumarateTablets

成分

本品主要成份為富馬酸丙酚替諾福韋。 化學(xué)名稱：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-1-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2：1) 分子式：C21H29O5N6P?1/2(C4H4O4) 分子量：534.5

性狀

本品為淡黃色至黃色的圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年(年齡12歲及以上，體重至少為35kg)慢性乙型肝炎(參見[藥理毒理])。

規(guī)格

25mg

用法用量

應(yīng)當(dāng)由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開始治療。 成人和青少年(年齡為12歲及以上且體重至少為35kg)：每日一次，一次一片。口服。需隨食物服用。 漏服劑量 如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時(shí)間不足18小時(shí)，則患者應(yīng)盡快服用一劑，并恢復(fù)正常給藥時(shí)間。如果已超過通常服藥時(shí)間18小時(shí)以上，則患者不應(yīng)服用漏服藥物，僅應(yīng)恢復(fù)正常給藥時(shí)間。 如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時(shí)內(nèi)嘔吐，則該患者應(yīng)再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過1小時(shí)嘔吐，則該患者無需再服用一片。 特殊人群 老年人 無需針對(duì)年齡為65歲及以上的患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整(參見[藥理毒理])。 腎功能損害 對(duì)于肌酐清除率(CrCl)估計(jì)值≥15mL/min的成人或青少年(年齡至少為12歲，并且體重至少為35kg)或CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調(diào)整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。 在進(jìn)行血液透析當(dāng)天，應(yīng)在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片(參見[藥理毒理])。 對(duì)于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦(參見[注意事項(xiàng)])。 肝功能損害 無需針對(duì)肝功能損害患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整(參見[注意事項(xiàng)]和參見[藥理毒理])。 兒童人群 尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

海外患者的安全性特征總結(jié) 不良反應(yīng)評(píng)估基于海外2項(xiàng)對(duì)照3期研究(GS-US-320-0108和GS-US-320-0110；分別為“研究108”和“研究110”)，研究中866名出現(xiàn)血清ALT水平升高的HBV感染病毒血癥的海外患者以雙盲方式接受25mg丙酚替諾福韋每日一次治療至第96周(盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時(shí)間為104周)和上市后經(jīng)驗(yàn)中的匯總安全性數(shù)據(jù)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為頭痛(12％)、惡心(6％)和疲勞(6％)。第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在研究108和研究110中觀察到血脂實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值的變化。在雙盲期第96周至第144周，在接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(yīng)(參見[藥理毒理])。 一項(xiàng)正在進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、活性對(duì)照研究(GS-US-320-4018；“研究4018”)包括從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至25mg丙酚替諾福韋的獲得病毒學(xué)抑制的受試者(N=243)，其中觀察到血脂實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值的變化。至第48周，未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片劑的其他不良反應(yīng)。 不良反應(yīng)總結(jié)表 在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時(shí)，已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)(表1)。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率界定如下：非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100至＜1/10)或少見(≥1/1，000至＜1/100)。 表1：海外受試者使用丙酚替諾福韋時(shí)發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng) 1通過對(duì)含丙酚替諾福韋的產(chǎn)品進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)確定的不良反應(yīng)。 血脂實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的變化 在研究108和110的匯總分析中，在兩治療組內(nèi)均觀測(cè)到空腹血脂參數(shù)自基線至第96周的中位值變化。在丙酚替諾福韋組中，觀察到空腹總膽固醇和HDL中位值降低及空腹直接LDL和甘油三酯中位值升高，而替諾福韋酯組顯示所有參數(shù)的中位值均降低(參見表6)。在最初隨機(jī)分配至丙酚替諾福韋組并在第96周轉(zhuǎn)換至接受開放標(biāo)簽丙酚替諾福韋的患者中，從雙盲基線至第144周的中位值(Q1，Q3)變化如下(mg/dL)：總膽固醇為0(-16，18)；LDL為8(-6，24)；HDL為-5(-12，2)；甘油三酯為11(-11，40)；總膽固醇/HDL的比值為0.3(0.0，0.7)。在最初隨機(jī)分配至替諾福韋酯組并在第96周轉(zhuǎn)換至開放標(biāo)簽丙酚替諾福韋組的患者中，從雙盲基線至第144周的中位(Q1，Q3)變化如下(mg/dL)：總膽固醇為1(-17，20)；LDL為9(-5，26)；HDL為-8(-15，-1)；甘油三酯為14(-10，43)；總膽固醇與HDL之比為0.4(0.0，1.0)。 在研究108和110的開放標(biāo)簽期(患者在第96周轉(zhuǎn)換至開放標(biāo)簽丙酚替諾福韋組)中，繼續(xù)接受丙酚替諾福韋的患者的第144周血脂參數(shù)與第96周相似；而在第96周時(shí)從替諾福韋酯組轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋組的患者中，觀察到空腹總膽固醇、直接LDL、HDL和甘油三酯的中位值升高。在開放標(biāo)簽期，對(duì)于繼續(xù)接受丙酚替諾福韋的患者和第96周時(shí)從替諾福韋酯組轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋組的患者，總膽固醇與HDL之比自第96周至第144周的中位值(Q1，Q3)變化分別為0.0(-0.2，0.4)和0.2(-0.2，0.6)。 在研究4018中，在兩治療組中均觀測(cè)了空腹血脂參數(shù)自基線至第48周的中位值變化。在從替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋的組中，觀察到空腹總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯的中位值升高，而繼續(xù)接受替諾福韋酯治療的組顯示空腹總膽固醇、HDL和甘油三酸酯的中位值降低及LDL的中位值極輕微升高(對(duì)于所有參數(shù)的治療組間差異，p＜0.001)。第48周時(shí)，丙酚替諾福韋組和替諾福韋酯組中總膽固醇與HDL之比相對(duì)于基線的變化中位值(Q1，Q3)分別為0.2(-0.1，0.5)和0.0(-0.3，0.3)(對(duì)于治療組間差異，p＜0.001)。 代謝參數(shù) 治療期間體重及血脂和血糖水平可能會(huì)增加。 中國(guó)大陸患者的安全性特征總結(jié) 中國(guó)大陸患者的不良反應(yīng)評(píng)估基于2項(xiàng)3期研究(研究中227名中國(guó)大陸HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療)中至第96周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國(guó)大陸HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項(xiàng)3期研究中觀察到的安全性特征基本一致。 中國(guó)大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。 疑似不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品批準(zhǔn)后，報(bào)告疑似不良反應(yīng)對(duì)持續(xù)監(jiān)測(cè)藥品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡非常重要。在中國(guó)，醫(yī)療保健專業(yè)人員需通過國(guó)家報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。

禁忌

對(duì)活性成分或以下所列任一賦形劑過敏：α乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃。

注意事項(xiàng)

1、肝炎惡化 停止治療后突發(fā) 已有報(bào)告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況(通常與血漿中HBVDNA水平升高相關(guān))。大部分病例屬于自限型，但嚴(yán)重加重的情況(包括致命性結(jié)局)可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應(yīng)在停止乙型肝炎治療至少6個(gè)月內(nèi)，通過臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如果合適，可能需要恢復(fù)乙型肝炎治療。 在進(jìn)展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因?yàn)橹委熀蟾窝准又乜赡軐?dǎo)致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝炎突發(fā)尤其嚴(yán)重，有時(shí)甚至致命。 治療期間突發(fā) 慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對(duì)較為常見，特點(diǎn)是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)可能更高，因此，應(yīng)在治療期間加以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 2、HBV傳播 必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預(yù)防通過性接觸或血液污染的方式傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。必須繼續(xù)采取適當(dāng)預(yù)防措施。 3、失代償性肝病患者 對(duì)于患有失代償性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)評(píng)分＞9(即C級(jí))的HBV感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此患者人群的肝膽和腎臟各項(xiàng)指標(biāo)和參數(shù)(參見[藥理毒理])。 4、乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大 單獨(dú)使用核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物)治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重脂肪性肝腫大的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高)，應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。 5、腎功能損害 肌酐清除率＜30mL/min的患者 在CrCl≥15mL/min但＜30mL/min的患者以及CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCl＜30mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。 不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者(參見[用法用量])。 6、腎毒性 無法排除丙酚替諾福韋給藥導(dǎo)致長(zhǎng)期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)(請(qǐng)參見[藥理毒理])。 7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚無關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循關(guān)于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南(參見[藥物相互作用])。 8、乙型肝炎和HIV合并感染 由于存在出現(xiàn)HIV耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應(yīng)為所有HBV感染患者進(jìn)行HIV抗體檢測(cè)，如果為陽性，應(yīng)使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應(yīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。 9、與其他藥品合用 富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的藥品合用。 10、乳糖不耐受 富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖?；加邪肴樘遣荒褪?、乳糖酶完全缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用此藥品。 11、對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響 富馬酸丙酚替諾福韋片對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力無影響或影響可忽略。應(yīng)該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報(bào)告。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限(不足300例妊娠結(jié)局)。不過，大量關(guān)于孕婦的數(shù)據(jù)(超過1000例暴露結(jié)局)表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性。 關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未表明存在直接或間接有害影響(參見[藥理毒理])。 如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。 哺乳 尚不清楚丙酚替諾福韋是否會(huì)分泌到人乳汁中。但是，動(dòng)物研究結(jié)果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關(guān)于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。 不能排除對(duì)哺乳期新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間不應(yīng)使用富馬酸丙酚替諾福韋片。 生育力 尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未表明丙酚替諾福韋會(huì)對(duì)生育力產(chǎn)生有害影響。

兒童用藥

尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

老年用藥

無需針對(duì)年齡為65歲及以上的患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整(參見[藥理毒理])。

藥物相互作用

僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。 富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。 可能影響丙酚替諾福韋的藥品 丙酚替諾福韋由P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉(zhuǎn)運(yùn)。預(yù)計(jì)P-gp誘導(dǎo)劑類藥品會(huì)降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導(dǎo)致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效(見表2)。 富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P-gp和BCRP的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。 在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替諾福韋的體內(nèi)分布可能會(huì)受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影響。 丙酚替諾福韋對(duì)其他藥品的影響 在體外，丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。在體內(nèi)，其也并非CYP3A的抑制劑或誘導(dǎo)劑。 在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。 下表2中總結(jié)了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間的藥物相互作用信息(“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示無變化；“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式)。所述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時(shí)可能出現(xiàn)的藥物相互作用。 表2：富馬酸丙酚替諾福韋片與其他藥品之間的相互作用 a.所有相互作用研究均在健康志愿者中進(jìn)行 b.所有無作用界限范圍為70％-143％ c.使用恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究 d.一種敏感性CYP3A4底物 e.使用艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究 f.使用恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋固定劑量復(fù)合片劑開展研究 g.索磷布韋的主要循環(huán)核苷代謝產(chǎn)物 h.額外使用伏西瑞韋100mg開展研究，以達(dá)到HCV感染患者中的預(yù)期伏西瑞韋暴露量。

藥物過量

如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測(cè)患者是否有毒性跡象(參見[不良反應(yīng)])。 富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測(cè)生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。 替諾福韋可通過血液透析有效清除，提取系數(shù)約為54％。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋。

藥理毒理

藥理作用 丙酚替諾福韋是替諾福韋(2‘-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體。丙酚替諾福韋通過被動(dòng)擴(kuò)散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1和OATP1B3進(jìn)入原代肝細(xì)胞，然后主要通過羧酸酯酶1進(jìn)行水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨后替諾福韋經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV逆轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈終止，從而抑制HBV復(fù)制。二磷酸替諾福韋是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶(包括線粒體DNA聚合酶γ)的一種弱抑制劑，但在細(xì)胞培養(yǎng)中未見線粒體毒性。 抗病毒活性 在HepG2細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)HBV基因型A-H臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的EC50值范圍為34.7至134.4nM，EC50總體平均值為86.6nM。HepG2細(xì)胞中的CC50＞44400nM。在細(xì)胞培養(yǎng)中，替諾福韋與HBV核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋，拉米夫定及替比夫定聯(lián)合給藥，未見拮抗作用。 交叉耐藥性 在HepG2細(xì)胞中評(píng)估了丙酚替諾福韋對(duì)含核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的一組分離株的抗病毒活性。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M和rtM204V/I)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感(EC50變化倍數(shù)＜2)。含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、rtA181V或rtN236T)相關(guān)的HBV分離株仍對(duì)丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181VXxXrtN236T耐藥性突變的HBV分離株對(duì)丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50變化倍數(shù)為3.7)。尚不清楚臨床相關(guān)性。 毒理研究 遺傳毒性 在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)丙酚替諾福韋具有遺傳毒性。 生殖毒性 雄性大鼠從交配前28天至交配期期間、雌性大鼠從交配前14天至妊娠期第7天給予丙酚替諾福韋(按照體表面積換算，約為人用藥劑量的155倍)，生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育未見影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，對(duì)生育力和胎仔未見影響。妊娠大鼠(25、100或250mg/kg/天)和妊娠兔(10、30或100mg/kg/天)于器官形成期(分別為妊娠第6～17天和妊娠第7～20天)經(jīng)口給予丙酚替諾福韋，丙酚替諾福韋的暴露量與人日推薦劑量下暴露量相似(大鼠)和高于51倍(兔)時(shí)對(duì)胚胎-胎仔未見不良影響。丙酚替諾福韋可快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，替諾福韋的暴露量約為人日推薦劑量下暴露量的54倍(大鼠)和85倍(兔)。由于丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯(另一種替諾福韋的前藥)給藥后的暴露量，因此僅使用富馬酸替諾福韋酯進(jìn)行了大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)。哺乳期間給藥劑量高達(dá)600mg/kg/天，替諾福韋在大鼠妊娠期第7天(和哺乳期第20天)的暴露量高于人日推薦劑量下暴露量的12(18)倍時(shí)對(duì)子代未見不良影響。 大鼠和猴試驗(yàn)結(jié)果顯示，替諾福韋可通過乳汁分泌。哺乳期大鼠經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋酯(高達(dá)600mg/kg/天)，乳汁中最高替諾福韋濃度約為高劑量組動(dòng)物在哺乳期11天時(shí)中位血漿濃度的24％。哺乳期猴單次皮下注射替諾福韋(30mg/kg)后，乳汁中替諾福韋濃度最高約為血漿濃度的4％，乳汁暴露量(AUC)約為血漿暴露量的20％。 致癌性 由于丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯給藥后的暴露量，因此僅使用富馬酸替諾福韋酯進(jìn)行了致癌性試驗(yàn)。在富馬酸替諾福韋酯長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。這些研究中替諾福韋的暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下暴露量的151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下151倍時(shí)，高劑量組雌性小鼠的肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 其他 在大鼠和犬非臨床安全性試驗(yàn)中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預(yù)期暴露量的4倍時(shí)，大鼠和犬可見骨密度降低。 犬連續(xù)3個(gè)月或9個(gè)月給予丙酚替諾福韋后，可見嚴(yán)重程度相當(dāng)?shù)臉O微至輕微的眼后葡萄膜單核細(xì)胞浸潤(rùn)，經(jīng)3個(gè)月恢復(fù)期后可見恢復(fù)。犬中未見眼毒性時(shí)的系統(tǒng)暴露量分別約為富馬酸丙酚替諾福韋片人日推薦劑量下暴露量的5倍(丙酚替諾福韋)和14倍(替諾福韋)。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；ATC代碼：J05AF13。 吸收 向空腹?fàn)顟B(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后0.48小時(shí)觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值?；?期慢性肝炎非中國(guó)受試者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，丙酚替諾福韋(N=698)和替諾福韋(N=856)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.22μg?h/mL和0.32μg?h/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02μg/mL。相對(duì)于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65％。 基于3期中國(guó)大陸CHB受試者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，丙酚替諾福韋(N=180)和替諾福韋(N=225)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.17μg?h/mL和0.26μg?h/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02μg/mL。 分布 臨床研究期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為80％。替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率低于0.7％，且在0.01-25μg/mL的范圍內(nèi)與濃度無關(guān)。 生物轉(zhuǎn)化 代謝是人體內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％。體外研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細(xì)胞內(nèi)的羧酸酯酶-1以及外周血單核細(xì)胞(PBMC)和巨噬細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶A代謝為替諾福韋(主要代謝產(chǎn)物)。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)水解形成替諾福韋(主要代謝產(chǎn)物)，后者經(jīng)磷酸化后形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。 在體外，丙酚替諾福韋不會(huì)由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋被CYP3A4代謝。 消除 完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量＜1％。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時(shí)。替諾福韋由腎臟通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌的方式從體內(nèi)消除。 線性/非線性 在8至125mg劑量范圍內(nèi)，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。 特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 年齡、性別和族群 已確定根據(jù)年齡或族群列出的藥代動(dòng)力學(xué)未出現(xiàn)臨床相關(guān)差異。未將根據(jù)性別列出的藥代動(dòng)力學(xué)差異視為具有臨床相關(guān)性。 肝功能損害 在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應(yīng)值。經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整后，重度肝功能損害患者與肝功能正常患者中的未結(jié)合(游離)丙酚替諾福韋血漿濃度相似。 腎功能損害 在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者(CrCl估計(jì)值＞15但＜30mL/min)之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)的臨床相關(guān)差異。 兒童人群 在接受丙酚替諾福韋(10mg)給藥(接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復(fù)合片劑(E/C/F/TAF；Genvoya))的未接受過治療的HIV-1感染青少年中，評(píng)估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床相關(guān)差異。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

高密度聚乙烯瓶，每瓶含硅膠干燥劑，包裝規(guī)格為30片/瓶

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02982023

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20233335

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