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咨詢藥師了解詳情藥品名稱
通用名稱:磷酸瑞格列汀片商品名稱:瑞澤唐
英文名稱:RetagliptinPhosphateTablets
漢語拼音:LinsuanRuigelietingPian
成份
本品活性成份為磷酸瑞格列汀。化學(xué)名稱:(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁?;鵠-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯磷酸鹽輔料:纖維素-乳糖、羚甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。
性狀
本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
適應(yīng)癥
本品適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥:本品單藥可配合飲食控制和運動,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用:在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用,配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
規(guī)格
按C??H??F?N?O?計:(1)50mg;(2)100mg
用法用量
推薦劑量本品不受進食限制。單藥:推薦劑量為100mg每日一次或0mg每日兩次。與二甲雙胍聯(lián)合使用:推薦劑量為50mg每日兩次。特殊人群腎功能不全患者開始使用本品前建議評估腎功能,之后應(yīng)定期評估。輕度腎功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)60-89ml/min]服用本品時,不需要調(diào)整劑量。中度腎功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)30-59ml/min]服用本品時,劑量調(diào)整為50mg每日一次。重度腎功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)≤29ml/min],不建議服用本品,如需服用,需嚴密監(jiān)測腎功能狀態(tài)。肝功能不全患者目前尚未針對肝功能不全患者進行研究,尚無肝功能不全患者的用藥數(shù)據(jù)。
不良反應(yīng)
臨床試驗安全性數(shù)據(jù)匯總分析來源于2項為期52周的III期臨床試驗,即1項本品單藥治療和1項本品與二甲雙胍聯(lián)合治療,均包括24周的核心期(安慰劑對照)及28周的延伸期(本品治療組維持原治療,安慰劑組隨機轉(zhuǎn)為接受本品50mgBID或100mgQD治療),結(jié)果顯示本品無論是單藥使用,還是聯(lián)合二甲雙胍使用,均具有良好的安全性和耐受性。2項III期臨床試驗匯總分析中,本品的總暴露時間為540病人年,其中有284例糖尿病受試者本品達到至少連續(xù)1年(≥52周)的暴露。接受本品治療24周的受試者報告的發(fā)生率≥1%且高于安慰劑的不良反應(yīng)見表1,接受本品治療52周的受試者報告的發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)見表2。低血糖在1項本品單藥治療的III期臨床試驗中,接受安慰劑、本品50mgBID和本品100mgQD治療24周的受試者,低血糖發(fā)生率分別為2例(1.6%)、5例(3.8%)和3例(2.4%),未發(fā)生重度低血糖事件。在1項本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的III期臨床試驗中,接受安慰劑與二甲雙胍聯(lián)合治療、本品50mgBID與二甲雙胍聯(lián)合治療24周的受試者,低血糖發(fā)生率分別為3例(2.5%)和12例(4.9%),未發(fā)生重度低血糖事件。胰腺炎和嚴重皮膚反應(yīng)2項III期臨床試驗匯總分析中,均未發(fā)生特別關(guān)注的不良事件(胰腺炎和嚴重皮膚反應(yīng))。實驗室檢查2項III期臨床試驗匯總分析中,與安慰劑組相比,治療組血淀粉酶相對于安慰劑組略有增加的趨勢(見表3)。其它特別關(guān)注的實驗室檢查[包括血肌酥、肝功能指標(ALT、AST、TBIL、ALP)指標均無明顯變化。
禁忌
對本品活性成份或任何輔料過敏者禁用。
注意事項
本品不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。胰腺炎已上市的同類藥物(西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀)均有出現(xiàn)急性胰腺炎的報告。2項III期臨床試驗匯總分析中,與安慰劑組相比,治療組血淀粉酶相對于安慰劑組略有增加的趨勢,但未發(fā)生胰腺炎。如果懷疑出現(xiàn)胰腺炎,則應(yīng)停止使用本品和其他可疑的藥物。心力衰竭在其他已上市二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑中,有兩種藥物在心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系,其余三種藥物未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑有增加心力衰竭的風(fēng)險。這些研究評估了在具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中,使用DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。在具有心力衰竭高風(fēng)險的患者中,應(yīng)在起始治療前評估風(fēng)險和獲益,如既往有心力衰竭病史和腎功能損傷病史,治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知患者心力衰竭的典型癥狀,在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時立即向醫(yī)生報告。如果發(fā)生心力衰竭,應(yīng)根據(jù)當前的治療標準進行評價處理,并考慮停用本品。腎功能不全患者用藥見[用法用量]“腎功能不全患者”部分。與其他降糖藥物聯(lián)用本品與二甲雙胍聯(lián)合使用時,低血糖發(fā)生率較低,且沒有發(fā)生重度低血糖和/或反復(fù)出現(xiàn)低血糖。本品目前尚未有與磺脲類或胰島素合用時的數(shù)據(jù),但聯(lián)合使用時可能會導(dǎo)致低血糖發(fā)生率增加。超敏反應(yīng)在其他DPP-4抑制劑上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)嚴重超敏反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害,如Stevens-Johnson綜合征。超敏反應(yīng)通常發(fā)生在治療的開始3個月內(nèi),有些報告發(fā)生在首次服用之后。本品臨床試驗中并未發(fā)現(xiàn)與本品相關(guān)的過敏反應(yīng)病例報告,且未觀察到嚴重超敏反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生。治療過程中,如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng),停止使用本品,評估是否有其他潛在的原因,采用其他方案治療糖尿病。大皰性類天皰瘡據(jù)上市后監(jiān)測報告,在使用其他DPP-4制劑的患者中,觀察到需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者,通常在局部外用或進行全身性免疫抑制治療并停止DPP-4抑制劑用藥后病情緩解。本品臨床試驗未發(fā)現(xiàn)大皰性類天皰瘡相關(guān)不良反應(yīng)。須告知患者在接受本品治療的同時報告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡則應(yīng)停止本品用藥,并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生,以便進行診斷并適當治療。重度和失能性關(guān)節(jié)痛上市后已有在服用其他DPP-4抑制劑的患者中發(fā)生重度、失能性關(guān)節(jié)痛的報告。在發(fā)生了該不良反應(yīng)的病例中,開始藥物治療后至癥狀發(fā)作的時間從一天至數(shù)年不等。停藥后,患者癥狀出現(xiàn)緩解。一部分患者在再次服用相同藥物或不同的DPP-4抑制劑時癥狀復(fù)發(fā)。本品臨床試驗未發(fā)現(xiàn)重度和失能性關(guān)節(jié)痛相關(guān)不良反應(yīng)??紤]到DPP-4抑制劑可能引起重度關(guān)節(jié)疼痛,適當?shù)臅r候應(yīng)該停藥。心血管影響尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評估。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期本品尚未在妊娠婦女中進行充分的和對照良好的臨床研究。不建議在妊娠期使用本品。哺乳尚無本品及其代謝物是否會經(jīng)人乳汁分泌的數(shù)據(jù)。不建議在哺乳期使用本品兒童用藥:尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。
老年用藥
不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。本品2項III期臨床試驗中,未觀察到老年受試者與年輕受試者在安全性和有效性方面的總體差別。但是,不能排除某些老年患者對本品具有更強的敏感性。
藥物相互作用
藥物相互作用體外評估體外研究中,瑞格列汀對CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP2E1酶無明顯抑制作用,對CYP2B6和CYP2C8幾乎不存在抑制作用,對腸道中CYP3A4可能具有抑制作用,對肝臟中CYP3A4沒有抑制作用。主要代謝產(chǎn)物瑞格列汀酸對CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6,CYP2C8和CYP3A4酶無明顯抑制作用,對CYP2B6幾乎不存在抑制作用,瑞格列汀酸對CYP2E1可能具有抑制作用。瑞格列汀(80μM)和瑞格列汀酸(100μM)在高濃度時,在酶活性和mRNA水平上對CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4沒有明顯的誘導(dǎo)作用。瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物瑞格列汀酸對OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3均沒有明顯的抑制作用,對P-gp、BCRP幾乎不存在抑制作用。瑞格列汀代謝由羧酸脂酶1(CES1)介導(dǎo)。瑞格列汀是P-gp的底物,不是BCRP、OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運體的底物。瑞格列汀酸是OAT3的底物,不是P-gp、BCRP和OAT1的底物。與CES1、P-gp和OAT3抑制劑聯(lián)用時應(yīng)關(guān)注藥物相互作用的風(fēng)險。藥物相互作用體內(nèi)評估辛伐他汀、纈沙坦、二甲雙胍單次給藥對瑞格列汀及其代謝物瑞格列汀酸的系統(tǒng)暴露量無顯著影響。與辛伐他汀、沙坦、二甲雙胍分別聯(lián)合用藥時,不建議調(diào)整瑞格列汀的劑量。瑞格列汀連續(xù)給藥達穩(wěn)態(tài)后,對辛伐他汀及其代謝物辛伐他汀酸暴露量有顯著影響,瑞格列汀可能為CYP3A4的中等抑制劑。瑞格列汀對纈沙坦、二甲雙胍的暴露量無顯著影響。
藥物過量
在臨床試驗中無本品藥物過量的報告。如果出現(xiàn)藥物過量情況,應(yīng)及時聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員??刹扇〕R?guī)支持治療措施(如,去除胃腸道內(nèi)未吸收的藥物,進行臨床監(jiān)測,以及根據(jù)患者臨床情況給與支持性治療)。目前尚未研究通過血液透析去除本品。
臨床試驗
本品開展了單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性和安全性III期臨床試驗。與安慰劑相比,使用本品治療的2型糖尿病受試者的糖化血紅蛋白(HbAic)出現(xiàn)了具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的改善。單藥治療一項本品單藥治療2型糖尿病受試者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照IIIa期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗受試者在24周核心期分別接受本品50mgBID、100gQD或安慰劑口服治療,完成核心期后進入延伸期,原本品50mgBID、100mgQD組受試者的治療維持不變原安慰劑組受試者隨機轉(zhuǎn)為接受本品50mgBID或100mgQD治療。第24周核心期結(jié)束時,與安慰劑組相比,本品50mgBID組和100mQD組HbAic相對于基線變化的組間差異(95%CI)分別為-0.92%(-1.21,-0.64)和-0.75%(-1.04,-0.46),差異有統(tǒng)計顯著性(P值均<0.0001);HbA1c<6.5%和<7.0%的達標比例的點值較對照高,空腹血漿葡萄糖和餐后2h血糖降低的點值較對照高,見表4。此外,本品50mgBID和100mgQD單藥治療第24周到52周(延伸期),能維持與核心期相當?shù)呐R床療效:并且核心期使用安慰劑的受試者,在延伸期服用本品50mgBID和100mgQD治療28周后,也有明顯的療效(參見圖1)。聯(lián)合二甲雙胍治療一項本品聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病受試者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照IIIc期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗受試者在24周核心期分別接受本品50mgBID聯(lián)合二甲雙胍或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍口服治療,完成核心期后進入延伸期,原本品50mgBID聯(lián)合二甲雙胍組受試者的治療維持不變,原安慰劑聯(lián)合二甲雙胍組受試者轉(zhuǎn)為接受本品50mgBID聯(lián)合二甲雙胍治療。第24周核心期結(jié)束時,與安慰劑組相比,本品50mgBID聯(lián)合二甲雙胍組HbA1c相對于基線變化的組間差異(95%CI)為-0.60%(-0.77,0.43)差異有統(tǒng)計顯著性(P<0.0001);HbA1c<6.5%和<7.0%的達標比例的點值較對照高,空腹血漿葡萄糖和餐后2h血糖降低的點值較對照高,見表5。此外,SP208650mgBID聯(lián)合二甲雙胍治療第24周到52周(延伸期)能維持與核心期相當?shù)呐R床療效;并且核心期使用安慰劑聯(lián)合二甲雙胍的受試者,在延伸期服用SP208650mgBID聯(lián)合二甲雙胍28周后,也有明顯的療效(參見圖2)。
藥理毒理
藥理作用磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,通過抑制DPP-4活性,進而提高內(nèi)源性腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平。腸促胰島素GLP-1和GIP由腸道細胞釋放,參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控。當血糖濃度升高時,GLP-1和GIP可葡萄糖依賴性的促進胰腺β細胞合成并釋放胰島素。此外,GLP-1還可以抑制胰腺a細胞分泌胰高糖素,且不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4的限制,DPP-4可以快速水解腸促胰島激素,使其失活。磷酸瑞格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素,從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度,以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平,進而降低血糖。毒理研究遺傳毒性磷酸瑞格列汀Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸Ames試驗、染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠生力的早期胚胎發(fā)育毒性試驗中,雌、雄大鼠經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達750mg/kg/天,雌性大鼠從交配前14天開始至妊娠第7天給藥,雄性大鼠自交配前28天開始至交配期結(jié)束給藥,對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育未見明顯影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天)經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達750mg/kg/天,未規(guī)對胚胎-胚仔發(fā)育的明顯影響。妊娠兔于器官發(fā)生期(妊娠第6-18天)經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達400mg/kg/天(按AUC計,磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相當于人推薦劑量100mg/天時暴露量的103倍),對胚胎-胎仔發(fā)育未見明顯影響。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中,妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達750mg/kg/天(按AUC計,磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相當于人推薦劑量100mg/天時暴露量的107.4倍),對親代大鼠生殖和哺乳行為未見明顯影響。750mg/kg/天劑量下,子代大鼠哺乳期死亡率明顯增加,出生后離乳后體重明顯降低,睜眼和陰道開口明顯延遲,離乳后分籠前的攝食量顯著降低,其他生長發(fā)育、神經(jīng)行為功能及生殖能力未見明顯影響。子代發(fā)育未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為250mg/kg/天。磷酸瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物可通過大鼠胎盤屏障,親代動物中血藥濃度分別為胎仔血藥濃度的1.54-1.64倍。磷酸瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物可通過哺乳大鼠的乳汁分泌,乳汁中藥物濃度明顯高于血漿中的濃度,乳汁中磷酸瑞格列汀與磷酸瑞格列汀酸濃度分別為血漿的7.25-16.98倍和3.68-6.36倍。致癌性Tg-rasH2小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀100、250和500mg/kg/天,未規(guī)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生。500mg/kg/天劑量下磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量(按AUC計)相當于人推薦劑量100mg/天劑量時暴露量的39.1倍。其他毒性大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀30、150和500mg/kg/天,病理學(xué)檢查可見劑量依賴性及可恢復(fù)性的肝臟中央小葉肥大及甲狀腺濾泡增生,這些改變與肝臟和甲狀腺的臟器重量增加相關(guān)。犬連續(xù)52周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀10、30和100mg/kg/天,可見唾液分泌亢進、嘔吐,稀便軟便、雙耳腫脹,眼瞼腫脹、口周紅腫、精神不振、瘙癢、皮膚紅斑、興奮、煩躁等臨床體征。
貯藏
密封,不超過30℃保存。
包裝
本品采用聚氯乙烯固體藥用硬片及藥用鋁箔包裝,外加鋁箔袋。7片/板,1板/袋,1袋/盒。
有效期
24個月
執(zhí)行標準
YBH09132023
批準文號
(1)50mg(按C??H??F?N?O?計):國藥準字H20230017(2)100mg(按C??H??F?N?O?計):國藥準字H20230018
上市許可持有人
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生產(chǎn)企業(yè)
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