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代亞10mg*10片*1板

規(guī)  格:
10mg*10片*1板/盒
廠  家:
重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司
批準(zhǔn)文號(hào):
國(guó)藥準(zhǔn)字H20213585
優(yōu)惠促銷(xiāo):
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藥品名稱(chēng)


通用名稱(chēng):依折麥布片
英文名稱(chēng):EzetimibeTablets
漢語(yǔ)拼音:YizhemaibuPian

成份

本品主要成份為:依折麥布化學(xué)名稱(chēng):1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮。分子式:C24H21F2NO3分子量:409.4

性狀

本品為白色或類(lèi)白色片。

適應(yīng)癥

原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(lèi))聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥,可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)。*純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)*本品與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用,可作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法),或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。*純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)*本品作為飲食控制以外的輔助治療,用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

規(guī)格

10mg

用法用量

患者在接受本品治療的過(guò)程中,應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭嬍?。本品推薦劑量為每天一次,每次10mg,可單獨(dú)服用、或與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天之內(nèi)任何時(shí)間服用,可空腹或與食物同時(shí)服用。藥物在老年患者中的應(yīng)用老年患者不需要調(diào)整劑量。藥物在兒童患者中的應(yīng)用年齡大于等于10歲的兒童及青少年:不需要調(diào)整劑量。小于10歲兒童:不推薦應(yīng)用本品。*藥物用于肝功能受損患者*輕度肝功能受損患者不需要調(diào)整劑量(Child-Pugh評(píng)分在5或6)。中度(Child-Pugh評(píng)分7-9)或重度(Child-Pugh評(píng)分>9)肝功能異?;颊卟煌扑]采用依折麥布治療。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]。)*藥物用于腎功能受損患者*腎功能受損患者不需要調(diào)整劑量。*與膽酸螯合劑合用*應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用之后4小時(shí)以上服用本品。

不良反應(yīng)

在為期112周的臨床研究中,患者每天單獨(dú)(n=2396)或與他汀類(lèi)(n=11,308)或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg,研究結(jié)果表明:患者普遍對(duì)本品耐受性良好,不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性,其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似,試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)。在單獨(dú)應(yīng)用本品的患者(n=2396)中,常見(jiàn)的(≥1/100,<1/10)或不常見(jiàn)的(≥1/1000,<1/100)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組(n=1159)高、與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用的患者(n=11,308)不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)應(yīng)用他汀的患者(n=9361)。單獨(dú)應(yīng)用本品:各類(lèi)檢查:不常見(jiàn)的:ALT和/或AST升高;血藥CPK升高;γ-谷氨?;D(zhuǎn)移酶增加;肝功能檢測(cè)異常。呼吸、胸部及縱膈障礙:不常見(jiàn):咳嗽。消化系統(tǒng)異常:常見(jiàn)的:腹痛;腹瀉;胃腸氣脹。不常見(jiàn)的:消化不良;胃食管返流;惡心。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常:不常見(jiàn)的:關(guān)節(jié)疼痛;肌肉痙攣;頸部疼痛。代謝和營(yíng)養(yǎng)方面異常:不常見(jiàn)的:食欲不振。血管異常:不常見(jiàn)的:潮熱;高血壓。全身性異常和用藥部位異常:常見(jiàn)的:疲倦。不常見(jiàn)的:胸部疼痛;全身疼痛。與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用:各類(lèi)檢查:常見(jiàn)的:ALT升高、AST升高。神經(jīng)系統(tǒng)異常:常見(jiàn)的:頭痛。不常見(jiàn)的:感覺(jué)異常。消化系統(tǒng)異常:不常見(jiàn)的:口干;胃炎。皮膚和皮下組織異常:不常見(jiàn)的:瘙癢;皮疹;風(fēng)疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常:常見(jiàn)的:肌痛。不常見(jiàn)的:背痛;肌性肌無(wú)力;肌體疼痛。全身性異常和用藥部位異常:常見(jiàn)的:乏力;周?chē)运[。本品與非諾貝特聯(lián)合用藥:消化系統(tǒng)異常:常見(jiàn)的:腹部疼痛。在對(duì)混合高脂血癥患者進(jìn)行的多中心,雙盲,安慰劑對(duì)照的臨床研究中,625名患者治療達(dá)12周,576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項(xiàng)研究沒(méi)有設(shè)計(jì)對(duì)治療組間進(jìn)行罕見(jiàn)事件比較。在非諾貝特單獨(dú)使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí),血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高(持續(xù)的>正常值上限3倍)的發(fā)生率(95%可信區(qū)間)分別為4.5%(1.9,8.8)和2.7%(1.2,5.4)(根據(jù)治療情況調(diào)整)。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6%(0.0,3.1)和1.7%(0.6,4.0)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨(dú)用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評(píng)價(jià)膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn),此項(xiàng)研究中,在各項(xiàng)治療組中均未出現(xiàn)CPK升高>正常值上限10倍的情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):在本品單獨(dú)應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中,本品(0.5%)與安慰劑(0.3%)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT和/或AST≥正常值上限3倍)發(fā)生率相近。在本品與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用研究中,聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類(lèi)的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3%,單獨(dú)應(yīng)用他汀類(lèi)的患者中的發(fā)生率為0.4%。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無(wú)臨床表現(xiàn),且與膽汁郁積無(wú)關(guān),且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高(≥正常值上限10倍)分別與服用安慰劑或單獨(dú)應(yīng)用他汀類(lèi)相似。本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng)(忽略因果關(guān)系評(píng)價(jià)):血液和淋巴系統(tǒng)的異常:血小板減少癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常:頭暈;感覺(jué)異常。消化系統(tǒng)異常:胰腺炎;便秘。皮膚和皮下系統(tǒng)異常:多形性紅斑。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常:肌痛;肌病/橫紋肌溶解癥(見(jiàn)注意事項(xiàng))。全身性異常和用藥部位異常:無(wú)力。免疫系統(tǒng)異常:超敏反應(yīng),包括過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹。肝臟系統(tǒng)異常:肝炎;膽結(jié)石;膽囊炎。精神異常:抑郁。

禁忌

對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。本品與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用,禁用于活動(dòng)性肝病,或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制用于懷孕及哺乳期婦女。當(dāng)本品與此類(lèi)藥物聯(lián)合用于有潛在分娩可能性的婦女時(shí),應(yīng)參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

注意事項(xiàng)

當(dāng)本品與他汀類(lèi)或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí),請(qǐng)參考該他汀類(lèi)藥物或非諾貝特的使用說(shuō)明書(shū)。肝酶在本品與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究中,曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高(≥3倍ULN)。所以,當(dāng)本品與他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定,同時(shí)參照他汀類(lèi)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者,隨機(jī)接受依折麥布/辛伐他汀10/40mg/日(n=9067)或辛伐他汀40mg/日治療(n=9077)。中位隨訪(fǎng)期為6.0年,轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高(≥3倍ULN)在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為2.5%,在辛伐他汀治療組為2.3%。(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。)*骨骼肌*在臨床研究中,與對(duì)照組相比(安慰劑或單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物),應(yīng)用本品未增加肌病或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類(lèi)藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。在臨床研究中,CPK>10倍ULN在應(yīng)用本品的治療組中發(fā)生率為0.2%,安慰劑組發(fā)生率為0.1%,本品與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1%,單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生率為0.4%。本品上市后,已報(bào)告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例(肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確)。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的患者服用本品前正在服用他汀類(lèi)藥物。但單獨(dú)應(yīng)用本品或本品與已知增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物合用時(shí),極罕見(jiàn)報(bào)告橫紋肌溶解癥的病例。所有患者在開(kāi)始本品治療時(shí),應(yīng)被告知肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。如患者被診斷為或疑似肌病時(shí),應(yīng)馬上停用本品及正在合用的任何一種他汀類(lèi)藥物。出現(xiàn)以上癥狀以及CPK水平>10倍ULN時(shí)表明發(fā)生肌病。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者,隨機(jī)接受每日依折麥布/辛伐他汀10/40mg(n=9067)或辛伐他汀40mg(n=9077)治療,中位隨訪(fǎng)6.0年期間,肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組中為0.2%,辛伐他汀治療組為0.1%。肌病被定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或連續(xù)兩次檢測(cè)CK≥5并且<10倍ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為0.1%,辛伐他汀組為0.2%。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn),或連續(xù)兩次CK≥5且<10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn),或CK≥10,000IU/L無(wú)腎損傷表現(xiàn)。(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。)*肝功能不全*鑒于依折麥布長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確,故不推薦此類(lèi)患者應(yīng)用本品(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。貝特類(lèi)目前本品與除非諾貝特外其他貝特類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚未確立,故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用(非諾貝特除外)。非諾貝特如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結(jié)石,提示應(yīng)進(jìn)行膽囊方面的檢查,并應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物進(jìn)行降脂治療(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]和非諾貝特的說(shuō)明書(shū))。*環(huán)孢霉素*使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人,應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。*抗凝劑*如本品與華法令,其它香豆素類(lèi)抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí),應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無(wú)關(guān)于孕期用藥臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響。但孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。在對(duì)孕期鼠類(lèi)的研究中,本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對(duì)孕期家兔的研究中,可見(jiàn)少量的骨骼畸形發(fā)生。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn),依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經(jīng)人類(lèi)母乳排泌,因此,除非能夠證明其潛在益處大于對(duì)嬰兒的潛在的危險(xiǎn)性,本品不宜用于哺乳期婦女。

臨床試驗(yàn)

國(guó)外臨床研究資料顯示:原發(fā)性高膽固醇血癥單獨(dú)用藥在兩項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期12周的研究中,1719名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受本品每天10mg治療。本品顯著降低TC,LDL-C,ApoB和TG,并增加HDL-C(見(jiàn)表1)。在不同年齡、性別、種族和基線(xiàn)LDL-C水平的患者中,LDL-C降低具有一致性。本品對(duì)脂溶維生素A、D、E的血漿濃度無(wú)影響,對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)影響,不影響腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇的生成。本品與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥本品與他汀類(lèi)起始聯(lián)合在4項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期12周的研究中,1187名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受每天單獨(dú)應(yīng)用本品10mg治療或聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治療。聯(lián)合治療組患者額外增加的LDL-C降低效應(yīng)與他汀類(lèi)藥物的種類(lèi)和劑量無(wú)關(guān)。本品與最小劑量他汀類(lèi)藥物聯(lián)合降低LDL-C的作用優(yōu)于大劑量單獨(dú)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物(見(jiàn)表2)。本品與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的總體分析中,本品對(duì)TC,ApoB,TG均有降低作用,而對(duì)HDL-C有升高作用(表3)。在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療過(guò)程中加入本品在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照為期8周的臨床研究中,769名原發(fā)性高膽固醇血癥患者正在接受他汀單藥治療,但尚未達(dá)到NCEP指定的LDL-C水平(100至160mg/dl,根據(jù)基線(xiàn)水平),之后隨機(jī)加服本品或安慰劑。在基線(xiàn)他汀治療未達(dá)到LDL-C目標(biāo)值的患者中(約82%),研究終點(diǎn)LDL-C達(dá)標(biāo)患者的比例在本品組及安慰劑組分別為72%和19%。此研究表明,在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療過(guò)程中聯(lián)合本品可顯著降低血漿TC、LDL-C、ApoB和TG,升高HDL-C(見(jiàn)表4)。本品與各種他汀類(lèi)藥物聯(lián)合降低LDL-C的效果相近。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期14周的研究中,621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分為兩組,一組接受每天阿托伐他汀20mg治療,另一組接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治療。在LDL-C未達(dá)標(biāo)患者中(LDL-C<100mg/dl),阿托伐他汀單藥治療的患者可將劑量提高至80mg,阿托伐他汀聯(lián)合本品的患者的阿托伐他汀劑量可提高至40mg。聯(lián)合治療組平均基線(xiàn)LDL-C為187mg/dl,60%為雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)。研究結(jié)束時(shí),LDL-C達(dá)標(biāo)率在單藥治療組為7%,而聯(lián)合治療組為22%,差異非常顯著。第4周兩組LDL-C降幅已具有顯著差異(聯(lián)合治療24%,單藥治療組9%)。LDL-C達(dá)標(biāo)率和降幅在雜合子家族性高膽固醇血癥亞組患者中也呈現(xiàn)相似的結(jié)果。在一項(xiàng)類(lèi)似研究中,100例患者接受辛伐他汀20mg治療后LDL-C未達(dá)標(biāo),其中一組接受辛伐他汀XxX本品10mg的治療,另一組辛伐他汀劑量加倍,其結(jié)果與上述阿托伐他汀的研究相似。如LDL-C達(dá)標(biāo)率具有顯著差異(辛伐他汀單藥治療組為3%,聯(lián)合治療組為27%)。單藥治療組LDL-C平均降幅為11%,聯(lián)合治療組LDL-C平均降幅為24%。與非諾貝特聯(lián)合用藥在一項(xiàng)納入混合性高脂血癥患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究中,625名患者治療12周,其中576名患者治療達(dá)1年?;颊唠S機(jī)接受安慰劑、單獨(dú)應(yīng)用本品、單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特160mg或接受本品與160mg非諾貝特聯(lián)合用藥。與單獨(dú)使用非諾貝特相比,本品與非諾貝特聯(lián)合顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。TG降低百分比與HDL-C升高百分?jǐn)?shù)與非諾貝特單藥治療相當(dāng),見(jiàn)表5。治療1年后血脂水平的改善與上述12周時(shí)的數(shù)據(jù)一致。兒科患者(6至17歲)中的臨床研究在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中,138例[59例男孩,(51例為T(mén)annerI階段,6個(gè)為T(mén)annerⅡ階段)和79例女孩(52例TannerI階段,22例TannerⅡ階段和1例TannerⅢ階段)]6至10歲(平均年齡8.3歲)的雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機(jī)接受本品10mg或安慰劑治療12周。入選標(biāo)準(zhǔn):1)LDL-C基線(xiàn)水平>159但<400mg/dl;2)病史、臨床表現(xiàn)與HeFH一致。第12周時(shí),與安慰劑組相比,本品顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。對(duì)TG和HDL-C的作用兩組結(jié)果相似。在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中,142例男孩和106例月經(jīng)初潮后女孩(10至17歲(平均年齡為14.2歲))雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者隨機(jī)接受本品和辛伐他汀聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療。入組要求:1)LDL-C基線(xiàn)在160至400mg/dl之間;2)病史和臨床表現(xiàn)與HeFH一致。患者接受6周的本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療(10mg、20mg或40mg),隨后27周接受本品和40mg辛伐他汀聯(lián)合用藥、或辛伐他汀40mg單藥治療,并在其后的20周內(nèi)開(kāi)放性接受本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療。第6周,依折麥布辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C的作用顯著高于辛伐他汀單藥治療組(所有劑量),TG和HDL-C結(jié)果類(lèi)似(見(jiàn)表7)。在第33周,與辛伐他汀單藥治療相比,依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療降低TC、LDL-C、ApoB、TG和非-HDL-C的作用更顯著;兩組增加HDL-C的作用類(lèi)似。此外,第33周,依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組達(dá)到美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(AAP)推薦的LDL-C理想目標(biāo)(<110mg/dl)的患者比例(63%)顯著高于辛伐他汀40mg單藥治療組(27%)。在第53周,與基線(xiàn)水平相比,本品與辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組的血脂平均變化百分比分別為:-39%(TC);-49%(LDL-C),-23%(ApoB),XxX3%(HDL-C),-17%(TG)和-46%(非-HDL-C)。a對(duì)于甘油三酯,與基線(xiàn)相比的中位評(píng)價(jià)%變化b基線(xiàn)-未應(yīng)用降脂藥尚未在兒童中對(duì)每日本品與辛代他汀40mg以上劑量聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效進(jìn)行研究。本品尚未在年齡小于6歲的患者中進(jìn)行研究。尚未對(duì)兒童使用本品治療降低成年后的患病率和死亡率的有效性進(jìn)行長(zhǎng)期研究。純合子家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)評(píng)估本品對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥的治療效果的雙盲、隨機(jī)、為期12周的研究中,入選50例臨床或基因型診斷為純合子家族性高膽固醇血癥患者,并非所有患者的LDL-C都異常,且均已接受了阿托伐他?。?0mg)或辛伐他汀(40mg)治療?;颊弑环譃槿M,一組接受阿托伐他?。?0mg)或辛伐他汀(80mg),一組接受本品10mgXxX阿托伐他?。?0mg)或辛伐他?。?0mg),另一組接受本品10mgXxX阿托伐他?。?0mg)或辛伐他?。?0mg)。結(jié)果見(jiàn)表8。結(jié)果顯示,本品與阿托伐他?。?0或80mg)或辛伐他?。?0或80mg)聯(lián)合應(yīng)用,降LDL-C的療效顯著優(yōu)于辛伐他汀或阿托伐他?。?0mg-80mg)單藥治療。心血管疾病預(yù)防進(jìn)一步降低結(jié)局:依折麥布/辛伐他汀療效國(guó)際試驗(yàn)(IMPROVE-IT)是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究,入選18,144例發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)10天以?xún)?nèi)的患者[急性心肌梗死(MI)或不穩(wěn)定性心絞痛(UA)]。血脂水平為如患者未接受降脂治療,LDL-C≤125mg/dL(≤3.2mmol/L),如已接受降脂治療,LDL-C≤100mg/dL(≤2.6mmol/L)?;颊弑?:1比例隨機(jī)分配至依折麥布/辛伐他汀10/40mg治療組(n=9067)或辛伐他汀40mg治療組(n=9077),中位隨訪(fǎng)期為6.0年。患者平均年齡63.6歲,男性76%,白人84%,糖尿病患者27%。該研究入組時(shí),接受降脂治療患者(n=6390)的平均LDL-C為80mg/dL(2.1mmol/L),未接受過(guò)降脂治療患者(n=11594)的平均LDL-C為101mg/dL(2.6mmol/L)。住院前,34%ACS患者接受他汀類(lèi)藥物治療。1年后,依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均LDL-C為53.2mg/dL(1.4mmo/L),辛伐他汀單藥治療組平均LDL-C為69.9mg/dL(1.8mmol/L)。血脂參數(shù)采集自所有接受研究治療的患者。主要終點(diǎn)為心血管死亡、主要冠脈事件(MCE:定義為非致死性心梗、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛或隨機(jī)30天后的任何冠脈血運(yùn)重建)和非致死性卒中復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示,與辛伐他汀單藥治療相比,在辛伐他汀基礎(chǔ)上加入依折麥布治療對(duì)于心血管死亡、MCE和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)提供額外獲益(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%,p=0.016)。9067例依折麥布/辛伐他汀治療組中,2572例患者發(fā)生主要終點(diǎn)(7年Kaplan-Meier(KM)事件率32.72%),9077例辛伐他汀單藥治療患者中,2742例患者發(fā)生主要終點(diǎn)(7年KM事件率34.67%)。(見(jiàn)圖1和表9。)預(yù)計(jì)這種增益與聯(lián)用其他可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的他汀類(lèi)藥物的增益相似。依折麥布/辛伐他汀治療的效果在亞組分析的結(jié)果與總體結(jié)果一致,亞組分析包括性別、年齡、種族、糖尿病病史、基線(xiàn)血脂水平、既往他汀類(lèi)藥物治療、既往卒中和高血壓(見(jiàn)圖2)。圖2:心血管死亡、主要冠脈事件和非致死性卒中主要復(fù)合終點(diǎn)的亞組分析慢性腎臟疾病(CKD)患者中重大血管事件的預(yù)防心臟和腎臟保護(hù)研究(SHARP)是一項(xiàng)在9438例慢性腎臟疾病患者中進(jìn)行的多國(guó)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究,其中1/3基線(xiàn)時(shí)為透析患者。第一年,患者按照4:4:1的比例隨機(jī)分配至依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方制劑組、安慰劑組和辛伐他汀20mg組。1年期的辛伐他汀單藥治療組是為了比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療的安全性和降脂作用。在1年時(shí),將辛伐他汀單藥組重新按1:1隨機(jī)分配為依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方治療組和安慰劑組。共計(jì)4650例患者分配到依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組,4620例分配到安慰劑組,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.9年。平均年齡62歲,男性63%、白人72%、糖尿病患者23%,未透析患者的估計(jì)平均腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為26.5mL/min/1.73m2,未定血脂入組標(biāo)準(zhǔn)?;€(xiàn)平均LDL-C為108mg/dl。1年后,與安慰劑相比,LDL-C降幅在辛伐他汀20mg單藥治疔組為26%,依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組為38%。研究中期(2.5年)時(shí),相比安慰劑組,本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組所有患者平均LDL-C降幅為32%。血脂檢測(cè)結(jié)果包括所有不再服用研究藥物的患者。SHARP研究主要終點(diǎn)為比較隨機(jī)時(shí)依折麥布辛伐他汀聯(lián)合治療組(n=4193)或安慰劑組(n=4191)患者的“重大血管事件”(MVE;定義為非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建)的意向性治療分析。次要終點(diǎn)分析包括所有隨機(jī)后(在研究基線(xiàn)或1年時(shí))在本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組(n=4650)或安慰劑組(n=4620)患者的復(fù)合終點(diǎn)的組成成分。主要終點(diǎn)結(jié)果顯示,本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著降低重大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)(重大血管事件在安慰劑組為749例,本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組為639例),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%(p=0.001)(參見(jiàn)圖3)。重大血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的降低與基線(xiàn)預(yù)定義亞組的結(jié)果一致(本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組數(shù)值優(yōu)于安慰劑組),亞組包括:年齡、性別、透析與非透析、eGFR、糖尿病、預(yù)先存在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、血壓,或基線(xiàn)LDL-C水平的三分位。所有隨機(jī)化患者M(jìn)VE各組成成分見(jiàn)表10。本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著性降低卒中和任何血管重建的風(fēng)險(xiǎn),本品與辛伐他汀聯(lián)合治療對(duì)非致死性心梗和心源性猝死有非顯著性數(shù)值優(yōu)勢(shì)。純合子谷甾醇血癥(植物甾醇血癥)一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了本品治療純合子谷甾醇血癥的療效。在此多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期8周的研究中,37位患純合子谷甾醇血癥的患者被隨機(jī)分配到服用本品10mg組(n=30)和安慰劑組(n=7)。本品顯著降低谷甾醇和菜油固醇達(dá)21%和24%。安慰劑組患者谷甾醇及菜油固醇含量分別升高4%和3%。在研究中,本品逐漸降低谷甾醇及植物甾醇含量。同時(shí)服用膽汁酸螯合劑和本品的患者(n=8)與只接受本品的患者(n=21)相比,谷甾醇及菜油固醇降低程度無(wú)差別。

藥理作用

藥理作用依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體Niemann-PickC1-like1(NPC1L1),這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣,抑制膽固醇的吸收,從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn),使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽周醇的清除。毒理研究*遺傳毒性:*體外^以沙門(mén)氏菌及大腸桿菌進(jìn)行的Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)(有或無(wú)代謝活化作用),以及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:大鼠經(jīng)口給予依折麥布,雄性或雌性大鼠劑量達(dá)1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24hr,約為人每天10mg劑量暴露的7倍)時(shí),未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。致癌性:大鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布,雄性大鼠劑量達(dá)1500mg/kg/天,雌性大鼠劑量達(dá)500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24hr,約為人每天10mg劑量暴露的20倍),給藥104周;小鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布劑量達(dá)500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24hr,約為人每天10mg劑量暴露的150倍),給藥104周,未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率明顯增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

*吸收*口服后,依折麥布/被迅速吸收,并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸(依折麥`布-葡萄糖苷酸)。依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物在服藥后1~2小時(shí)內(nèi)達(dá)到平均血漿峰濃度(Cmax),而依折麥布則在4~12小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中,故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。依折麥布10mg同食物(高脂或無(wú)脂飲食)一起服用不影響其口服生物利^用度。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。*分布*依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別為99.7%及88~92%。*代謝*依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合(Ⅱ相反應(yīng)),并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的種屬中,有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝(Ⅰ相反應(yīng))。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物,分別占血漿中總藥物濃度的10~20%和80~90%。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢,提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的半衰期約為22小時(shí)。清除受試者口服14C-依折麥布(20mg)后,總依折麥布約占血漿總放射性的93%。在10天的收集期內(nèi),從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78%和11%。48小時(shí)后,血漿中檢測(cè)不到放射性。肝功能不全輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后,總依折麥布AUC較正常人群增加約1.7倍。在對(duì)中度肝功能不全(Child-Pugh評(píng)分7~9)的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥研究中,患者每天服用本品10mg,在第1天及第14天總依折麥布的AUC較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。依折麥布暴露量增加對(duì)中度和重度肝功能不全(Child-Pugh評(píng)分>9)患者的影響尚未明確,不推薦依折-麥布用于這些患者。(參見(jiàn)[禁忌癥]及[注意事項(xiàng)],肝功能不全。)腎功能不全嚴(yán)重腎功能不全(n=8;平均CrCl≤30mL/min/1.73㎡)患者單劑量應(yīng)用依折麥布10mg后,其總依折麥布AUC較正常人(n=9)增加1.5倍。但結(jié)果無(wú)臨床意義。因此腎功能不全患者中無(wú)須調(diào)整劑量。但該研究中的一名患者(腎移植多種藥物治療,包括環(huán)孢菌素)的總依折麥布暴露量為正常人12倍。性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。種族根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析,本品在黑人及白人中的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異。

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