在售 派立定 5ml*1支(布林佐胺50mg和酒石酸溴莫尼定10mg)

藥品名稱

通用名稱:布林佐胺溴莫尼定滴眼液
英文名稱:BrinzolamideandBrimonidineEyeDrops

成份

本品為復(fù)方制劑，每5ml滴眼液含布林佐胺50mg和酒石酸溴莫尼定10mg。每1ml滴眼液含0.03mg苯扎氯銨作為抑菌劑。

性狀

白色或類白色均勻的混懸液

適應(yīng)癥

降低成人開角型青光眼或高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓（IOP），用于對(duì)單一藥物療效不佳的患者。

規(guī)格

5ml：布林左胺50mg和酒石酸溴莫尼定10mg

用法用量

用量 成年人（包括老年人）用藥 推薦劑量為患眼每次1滴，每日兩次。 肝功能和/或腎功能損傷患者 未在肝功能損傷患者中進(jìn)行應(yīng)用本品的研究，所以，建議在這一人群中慎用本品（請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”章節(jié)）。 未在重度腎損傷患者（肌酐清除率<30ml/min）或高氯性酸中毒患者中進(jìn)行應(yīng)用本品的研究。因?yàn)楸酒烦煞葜徊剂肿舭芳捌浯x產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，因此本品禁用于重度腎損傷患者（請(qǐng)參見“禁忌”章節(jié)）。 用法 僅供眼局部使用。 要求患者在使用前搖勻。 壓迫鼻淚道或閉合眼瞼2分鐘，可使藥物的全身吸收減少。這樣可以減少全身副作用，增強(qiáng)局部作用（請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”章節(jié)）。 為避免污染藥瓶口和藥液，使用時(shí)注意不要使瓶口接觸眼瞼、眼周或其他眼表區(qū)域。要求患者在不使用時(shí)蓋緊藥瓶。 本品可與其他局部眼科藥品合并使用，以降低眼內(nèi)壓。如果正在同時(shí)使用多種局部眼科藥品，每種藥品的給藥時(shí)間間隔至少5分鐘。 當(dāng)使用本品代替另外一種抗青光眼藥物時(shí)，應(yīng)停用其他抗青光眼藥物，并在次日開始使用本品。 如果遺漏一次給藥，應(yīng)按照計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行下一次給藥治療。劑量不應(yīng)超過患眼每次1滴，每日兩次。

不良反應(yīng)

安全性概要 在本品每日兩次給藥的臨床實(shí)驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為眼部充血、眼部過敏反應(yīng)以及味覺障礙（滴藥后口腔有苦味或異味），有大約6~7％的患者會(huì)發(fā)生眼部充血和眼部過敏，有大約3％的患者會(huì)發(fā)生味覺障礙，本品的安全性與其單個(gè)成分（布林左胺10mg/ml和溴莫尼定2mg/ml）的安全性相似 不良反應(yīng)總結(jié)列表 在本品每日兩次給藥的臨床研究以及使用單個(gè)成分布林佐胺和溴漠尼定進(jìn)行的臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)期間，報(bào)告了以下不良反應(yīng)，按照下述慣例進(jìn)行分類 特定不良反應(yīng)描述 味覺障礙是與本品使用有關(guān)的最常見的全身性不良反應(yīng)（3.4％）這可能和滴眼液通過鼻淚管到達(dá)鼻咽部有關(guān)，主要為本品所含的布林佐胺組分所致。滴藥后壓住鼻淚管或輕輕閉眼有助于減少這種全身不良反應(yīng)的發(fā)生 與本品所含溴莫尼定組份相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括眼部過敏反應(yīng)、疲勞和/或嗜睡以及口干，使用溴莫尼定會(huì)輕微地降低血壓。一些接受本品給藥的患者出現(xiàn)了與使用溴莫尼定單藥療法時(shí)觀察到的相似的血壓降低現(xiàn)象

禁忌

對(duì)本品活性成份或任一輔料或磺胺過敏的患者（請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”章節(jié)）。 使用單胺氧化酶（MAO）抑制劑治療的患者（請(qǐng)參見“藥物相互作用”章節(jié)）。 使用影響去甲腎上腺素能傳輸?shù)目挂钟羲帲ㄈ缛h(huán)類抗抑郁藥和米安舍林）治療的患者（請(qǐng)參見“藥物相互作用”章節(jié)）。 重度腎功能損傷患者（請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”章節(jié)）。 高氯性酸中毒患者。 新生兒和年齡小于2歲的嬰兒（請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”章節(jié)）。

注意事項(xiàng)

本品不可用于注射?；颊卟豢赏谭酒?。 眼部效應(yīng) 未進(jìn)行本品用于閉角型青光眼患者的研究,不推薦本品用于這些患者。 尚未在角膜受損的患者（尤其是內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者）中研究過布林佐胺對(duì)角膜內(nèi)皮功能的可能作用。尤其是,未在配戴角膜接觸鏡的患者中進(jìn)行過研究,建議這些患者使用布林佐胺時(shí)應(yīng)對(duì)其密切觀察，因?yàn)樘妓狒敢种苿┛赡軙?huì)影響角膜的水化，并且配戴角膜接觸鏡會(huì)增加角膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。建議密切監(jiān)測(cè)角膜受損患者，如糖尿病或角膜營養(yǎng)不良的患者。配戴角膜接觸鏡時(shí)，可以在密切監(jiān)測(cè)下使用本品（請(qǐng)參見以下“苯扎氯銨”部分）。 酒石酸溴莫尼定可能會(huì)引起眼部過敏反應(yīng)。如果患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)停止治療。已報(bào)告使用酒石酸溴莫尼定時(shí)出現(xiàn)了遲發(fā)性眼部超敏反應(yīng)，有些報(bào)告與IOP升高相關(guān)。 沒有對(duì)停用本品治療后有可能發(fā)生的反應(yīng)進(jìn)行研究。盡管還沒有對(duì)本品降低眼內(nèi)壓作用的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行研究，但預(yù)期布林佐胺降低眼內(nèi)壓的作用可持續(xù)5~7天。溴莫尼定的降低眼內(nèi)壓的作用可能持續(xù)時(shí)間更長。 全身效應(yīng) 本品含有布林佐胺（一種磺胺類碳酸酐酶抑制劑），盡管局部給藥，但仍能被全身吸收。因此，本品局部給藥時(shí)，可能發(fā)生磺胺藥引起的相同類型的不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)或超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用本品。 心臟疾病 本品給藥后，在一些患者中，觀察到了血壓小幅度降低。本品與抗高血壓藥和/或強(qiáng)心甙類藥物伴隨使用時(shí)，或在患有重度或不穩(wěn)定、未得到控制的心血管疾病的患者中使用時(shí)，要慎重（請(qǐng)參見“藥物相互作用”章節(jié)）。 有抑郁癥、大腦或冠狀動(dòng)脈機(jī)能不全、雷諾氏現(xiàn)象、直立性低血壓、血栓閉塞性脈管炎的患者，使用本品時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎。 酸/堿平衡紊亂 已經(jīng)報(bào)告口服碳酸酐酶抑制劑會(huì)導(dǎo)致酸堿平衡紊亂。本品含有布林佐胺（一種碳酸酐酶的抑制劑），盡管局部給藥，但仍能被全身吸收。本品局部給藥時(shí)，可能出現(xiàn)與口服碳酸酐酶抑制劑引起的相同類型的不良反應(yīng)（例如酸-堿平衡紊亂）（請(qǐng)參見“藥物相互作用”章節(jié)）。 由于可能出現(xiàn)代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用本品。本品禁用于重度腎功能損傷患者（請(qǐng)參見“禁忌”章節(jié)）。 肝功能損傷 尚未在肝功能損傷患者中對(duì)本品進(jìn)行過研究，對(duì)這類患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（請(qǐng)參見“用法用量”章節(jié)） 精神警覺性 口服碳酸酐酶抑制劑，會(huì)損害老年患者執(zhí)行需要頭腦警覺和/或身體協(xié)調(diào)的工作的能力。本品可被全身吸收，因此，局部給藥時(shí)可能發(fā)生上述情況（請(qǐng)參見以下“對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響”部分）。 苯扎氯銨 本品所含的苯扎氯銨可導(dǎo)致眼部刺激，并使軟性角膜接觸鏡變色，應(yīng)避免與軟性角膜接觸鏡接觸。因此在使用本品前應(yīng)將角膜接觸鏡取出。在滴入本品15分鐘后再重新配戴角膜接觸鏡。 有報(bào)道苯扎氯銨可導(dǎo)致點(diǎn)狀角膜病變和/或毒性潰瘍性角膜病變，因此，在頻繁使用或長期使用時(shí)，需要密切觀察。 兒科人群 在2至17歲的兒童和青少年中，本品的安全性和有效性尚未建立。在接受溴莫尼定滴眼液治療的先天性青光眼的新生兒和嬰兒中，已經(jīng)報(bào)告有溴莫尼定藥物過量的癥狀（包括意識(shí)喪失、低血壓、肌張力降低、心動(dòng)過緩、體溫過低、發(fā)紺和呼吸暫停）。因此，年齡小于2歲的兒童禁止使用本品（請(qǐng)參見“禁忌”章節(jié)）。 由于有潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)副作用，因此不推薦本品用于年齡≥2歲的兒童（尤其是年齡范圍2~7歲和/或體重<20kg的兒童）（請(qǐng)參見“藥物過量”章節(jié)）。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力有中度的影響。 本品可能引起頭暈、疲勞和/或嗜睡，這可能會(huì)損害駕駛或操作機(jī)器的能力。 短暫的視力模糊或其他視覺異常會(huì)影響駕車或操作機(jī)器的能力。如果在滴藥時(shí)出現(xiàn)視力模糊，患者必須等到視力恢復(fù)后再進(jìn)行駕車或操作機(jī)器。 口服碳酸酐酶抑制劑可能損害老年患者執(zhí)行需要頭腦警覺和/或身體協(xié)調(diào)任務(wù)的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 未進(jìn)行孕婦使用本品的研究，或研究數(shù)據(jù)有限。全身給藥后，在大鼠中，布林佐胺會(huì)致畸，但在家兔中不會(huì)致畸。經(jīng)口給予溴莫尼定的動(dòng)物研究中未發(fā)現(xiàn)與生殖毒性有關(guān)的直接有害效應(yīng)。在動(dòng)物研究中有極少量的溴莫尼定可通過胎盤，進(jìn)入動(dòng)物胎兒的循環(huán)系統(tǒng)。本品不推薦用于孕婦及未采取避孕措施而有可能懷孕的婦女。 哺乳期婦女 尚不清楚本品局部用藥是否會(huì)分泌進(jìn)入人體乳汁中?，F(xiàn)有的動(dòng)物藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示：口服給藥后，在乳汁中有低水平的布林佐胺存在。溴莫尼定經(jīng)口給藥可分泌至乳汁中。本品不應(yīng)當(dāng)用于哺乳期婦女。 生育力 非臨床數(shù)據(jù)沒有顯示布林佐胺或溴莫尼定對(duì)生育力有影響。沒有本品眼局部給藥對(duì)人生育力影響的數(shù)據(jù)。

兒童用藥

在2-17歲的兒童和青少年中，本品的安全性和有效性尚未建立，尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，本品不推薦用于兒童或青少年，請(qǐng)參見（注意事項(xiàng)章節(jié)）出于安全性考慮，本品不得用于新生兒和年齡小于2歲的嬰兒（請(qǐng)參見“禁忌”章節(jié)）

老年用藥

老年人使用本品，沒有特殊的注意事項(xiàng)

藥物相互作用

未對(duì)本品進(jìn)行專門藥物相互作用的研究 本品禁用于正在使用單胺氧化酶抑制劑的患者和使用可影響去甲腎上腺素能傳輸?shù)目挂钟羲帲ㄈ缛h(huán)類抗抑郁藥和米安舍林）治療的患者，三環(huán)類抗抑郁藥可能抑制本品的降眼壓作用 由于本品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如酒精、巴比妥類、阿片類、鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑）有累加效應(yīng)或增強(qiáng)效應(yīng)的可能性，建議慎用。 目前沒有與給藥后循環(huán)中的兒茶酚胺類藥物水平有關(guān)數(shù)據(jù)，然而，建議正在使用會(huì)影響循環(huán)中的胺類代謝和攝取的藥物（例如、氯丙嗪、哌醋甲酯、利血平、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑）的患者慎用 a-腎上腺素能受激動(dòng)劑類藥物（如酒石酸溴莫尼定）可能降低脈率和血壓。 本品給藥后，在一些患者中，血壓可能小幅度降低。與抗高血壓藥和/或強(qiáng)心甙等藥品伴隨使用時(shí)要慎重 在開始伴隨使用全身性的可能會(huì)與a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑相互作用或干擾其活性的藥物（即，腎上腺素能受體激動(dòng)劑或拮抗劑，例如，異丙腎上腺素、哌唑嗪）（無論何種劑型）時(shí)，或改變這些藥物的劑量時(shí)，要慎重 布林佐胺是一種碳酸酐酶抑制劑，盡管局部給藥，但仍能被全身吸收。有報(bào)道口服碳酸酐酶抑制劑可以導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，因此在接受本品治療的患者中應(yīng)該注意這種潛在的相互作用 在接受口服碳酸酐酶抑制劑和局部給藥，但仍能全身吸收。有報(bào)道口服碳酸酐酶抑制劑可以導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，因此在接受本品治療的患者中該注意這種潛在的相互作用。 與布林佐胺代謝相關(guān)的細(xì)胞色素P-450同工酶包括：CYP3A4(主要的)、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4的抑制劑。例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韋和醋竹桃霉素，可通過CYP3A4抑制布林佐胺的代謝。因此同時(shí)使用CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。然而因?yàn)椴剂肿舭分饕ㄟ^腎臟排出體外。因此不容易造成藥物在體外的蓄積。布林佐胺本身不是細(xì)胞色素P-450同工酶的抑制劑

藥物過量

如果本品藥物過量，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行對(duì)癥和支持性治療。應(yīng)保持患者呼吸道暢通。 由于本品含布林佐胺，可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、酸中毒和可能的神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)。必須監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平（尤其是鉀）和血液PH水平 成人意外攝入本品中溴莫尼定成分的相關(guān)信息非常有限，迄今為止報(bào)告的唯一不良事件為低血壓，據(jù)報(bào)告，低血壓發(fā)作后伴有反跳性高血壓。 已知報(bào)告其他a2-受體激動(dòng)劑口服過量會(huì)引起低血壓、乏力、嘔吐、昏睡、鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩、心律失常、瞳孔縮小、呼吸暫停、肌張力下降、體溫過低、呼吸抑制和癲癇發(fā)作等癥狀 兒科人群 已報(bào)告兒童受試者意外攝入本品所含的溴莫尼定成分后出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。 受試者出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，通常為暫時(shí)昏迷或意識(shí)水平低?；杷?、嗜睡、肌張力降低，心動(dòng)過緩，蒼白，呼吸抑制和呼吸暫停，如有指征需要接受插管和監(jiān)護(hù)。報(bào)告顯示所有受試者都已完全痊愈，通常在6-24個(gè)小時(shí)之內(nèi)。

臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)為期6個(gè)月的對(duì)照臨床研究中入組了560名經(jīng)研究者判斷認(rèn)為其單藥治療不足以控制眼壓或正在使用多種降眼壓藥物、以及平均基線日間眼內(nèi)壓為26mmHg的開角型青光眼（包括假性剝脫綜合征或色素播散性青光眼）和/或高眼壓癥患者，使用布林佐胺/溴莫尼定每日給藥兩次后平均日間眼內(nèi)壓降低效應(yīng)約為8mmHg。在整個(gè)研究期間的所有訪視點(diǎn)，與布林佐胺10mg/ml或溴莫尼定2mg/ml每日給藥兩次相比，使用本品時(shí)，平均日間眼內(nèi)壓的下降優(yōu)勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。 a最小二乘均值來自于考慮了研究中心、9AM基線眼內(nèi)壓分層和患者內(nèi)相關(guān)眼內(nèi)壓測(cè)量值的統(tǒng)計(jì)模型。所有治療差異（本品vs.單一成份）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p≤0.0001）。 在每次訪視的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，與布林佐胺（相較基線眼內(nèi)壓平均降低5~7mmHg）或溴莫尼定（相較基線眼內(nèi)壓平均降低4~7mmHg）單藥療法相比，使用布林佐胺/溴莫尼定（相較基線眼內(nèi)壓平均降低6~9mmHg）時(shí)，眼內(nèi)壓相對(duì)于基線的平均降低更多。使用本品時(shí)，眼內(nèi)壓相對(duì)于基線降低的平均百分比為23~34％。在直至第6個(gè)月的所有12次評(píng)估中的9次，與布林佐胺組相比，在布林佐胺/溴莫尼定組，眼內(nèi)壓測(cè)量值小于18mmHg的患者百分比更高；在直至第6個(gè)月的所有12次評(píng)估，與溴莫尼定組相比，在布林佐胺/溴莫尼定組，眼內(nèi)壓測(cè)量值小于18mmHg的患者百分比更高。在第3個(gè)月的主要有效性訪視的+2h時(shí)間點(diǎn)（這一時(shí)間相當(dāng)于早晨的有效性頂點(diǎn)），在布林佐胺/溴莫尼定組、布林佐胺組和溴莫尼定組中，眼內(nèi)壓小于18mmHg的患者百分比分別為61.7％、40.1％和40.0％。 在一項(xiàng)為期6個(gè)月的對(duì)照、非劣效性臨床研究中，入組了890名經(jīng)研究者判斷認(rèn)為其單藥治療不足以控制眼壓或正在使用多種降眼壓藥物、平均基線日間眼內(nèi)壓為26~27mmHg的開角型青光眼（包括假性剝脫綜合征或色素播散性青光眼）和/或高眼壓癥患者。在整個(gè)研究期間的所有訪視，對(duì)于平均日間眼內(nèi)壓相較基線的降低這一有效性指標(biāo)，布林佐胺/溴莫尼定不劣于布林佐胺10mg/mlXxX溴莫尼定2mg/ml合并用藥（表1）。 a最小二乘均值來源于考慮了研究中心、9AM基線眼內(nèi)壓分層和患者內(nèi)相關(guān)眼內(nèi)壓測(cè)量值的統(tǒng)計(jì)模型。 使用布林佐胺/溴莫尼定，或布林佐胺XxX溴莫尼定合并用藥時(shí)，在每次訪視的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，眼內(nèi)壓平均值相對(duì)于基線的降低相似（7~10mmHg）。使用本品時(shí)，眼內(nèi)壓相對(duì)于基線降低的平均百分比為25~37％。在布林佐胺/溴莫尼定組和布林佐胺XxX溴莫尼定合并用藥組中，在直至第6個(gè)月的各研究訪視的相同時(shí)間點(diǎn)，眼內(nèi)壓測(cè)量值小于18mmHg的患者百分比相似。在第3個(gè)月的主要有效性訪視的XxX2h時(shí)間點(diǎn)（這一時(shí)間相當(dāng)于早晨的有效性頂點(diǎn)），在布林佐胺/溴莫尼定組和布林佐胺XxX溴莫尼定合并用藥組中，眼內(nèi)壓小于18mmHg的患者百分比分別為65.6％和63.7％。 在一項(xiàng)為期3個(gè)月的研究中，提供了234名中國大陸患者使用本品的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、觀察者盲態(tài)、陽性對(duì)照、平行組研究，在單藥治療未能充分控制眼內(nèi)壓或正在接受多種降眼壓藥物治療的中國大陸、臺(tái)灣和俄羅斯受試者中進(jìn)行。此研究的目的為證明：在降低眼內(nèi)壓（IOP）的效果方面，布林佐胺/溴莫尼定每日兩次給藥不劣于布林佐胺10mg/mlXxX溴莫尼定2mg/ml每日兩次聯(lián)合用藥。 中國大陸受試者的結(jié)果支持在全部研究人群中獲得的結(jié)論：即在降低眼內(nèi)壓的效果方面，布林佐胺/溴莫尼定不劣于布林佐胺XxX溴莫尼定聯(lián)合用藥，日間眼內(nèi)壓從基線分別降低了5.8mmHg和6.0mmHg，差異為0.3mmHg（95％置信區(qū)間：-0.5，1.1）（表2）。? a基于包含固定效應(yīng)“治療”、協(xié)變量“基線眼內(nèi)壓”和隨機(jī)效應(yīng)“研究中心”的混合模型的最小二乘均值。 b差異=布林佐胺/溴莫尼定-布林佐胺XxX溴莫尼定 根據(jù)中國亞組人群的結(jié)果，與布林佐胺XxX溴莫尼定聯(lián)合用藥相比，布林佐胺/溴莫尼定的安全性沒有差異，與布林佐胺/溴莫尼定目前已知的安全性特征相比，沒有新的安全性信號(hào)。

藥理毒理

藥理作用 本品含有兩種成分：布林佐胺（碳酸酐酶抑制劑）和酒石酸溴莫尼定（a2腎上腺素能受激動(dòng)劑），這兩種成份均可抑制眼內(nèi)壓升高。眼內(nèi)壓升高是造成視神經(jīng)損傷和青光眼視野缺損的主要危險(xiǎn)因素，眼壓水平越高，發(fā)生青光眼視野缺損和視神經(jīng)損傷的可能性越大。 布林佐胺通過抑制劑睫狀突中的碳酸酐酶來減少房水分泌，這可能與碳酸氫根離子生成減慢以后后續(xù)鈉和液體跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)減少有關(guān)。布林佐胺的最大降眼壓作用出現(xiàn)在給藥后2~3h時(shí)。采用熒光光度法在動(dòng)物和人體中進(jìn)行的研究顯示，溴莫尼定具有減少房水生成和增加葡萄膜鞏膜的房水外流的雙重作用機(jī)制。溴莫尼定的最大降眼壓作用出現(xiàn)在給藥后2h時(shí) 毒理研究 遺傳毒性： 采用布林佐胺進(jìn)行的以下遺傳毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性： 1.小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn) 2.體內(nèi)姐妹染色單體交換試驗(yàn) 3.Ames試驗(yàn)，小鼠在淋巴瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，在非代謝活化條件下結(jié)果為陰性，在代謝代謝活化條件下結(jié)果為陽性，該實(shí)驗(yàn)中突變率的增加不一致，高突變率可能與細(xì)胞毒性有關(guān)。碳酸酐酶抑制劑類藥物一般是無致突變作用的，證據(jù)權(quán)重也支持布林佐胺無致突變作用。 酒石酸溴莫尼定在一系列體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性，包括： 1.Ames試驗(yàn) 2.中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn) 3.小鼠細(xì)胞遺傳毒性試驗(yàn)（宿主間介法） 4.顯性致死突變?cè)囼?yàn) 生殖毒性： 在大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，布林佐胺給藥劑量最高達(dá)18mg/kg/天（人跟推薦給藥劑量的180倍）雌雄大鼠的生育力和生殖能力未見明顯不良影響 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中。兔經(jīng)口給予布林佐胺、3、6mg/kg（人跟推薦的藥劑量的20.60.120倍）在6mg/kg劑量下可導(dǎo)致母體毒性，在1和6mg/kg劑量下胎仔變異數(shù)據(jù)增加（如副顱骨變異數(shù)僅略高于歷史對(duì)照值）大鼠妊娠期經(jīng)口給予布林佐胺18mg/kg/天（跟人推薦劑量的180倍），胎仔體重可見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低，與母鼠體重增長減少有一定比例關(guān)系，器官或組織發(fā)育未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響；在6和18mg/kg劑量下，未骨化胸骨、未骨化舌骨數(shù)增加，顱骨骨化程度降低，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：未見給藥相關(guān)畸形。妊娠大鼠經(jīng)口給予14C標(biāo)記的布林佐胺，反射性可透過胎盤屏障進(jìn)入胎仔的組織和血液中。 在一項(xiàng)采用哺乳期大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，母鼠經(jīng)口給予布林佐胺15mg/kg/天（人眼推薦給藥劑量的150倍），子代在哺乳期可見體重增長降低，未見其它不良反應(yīng)。哺乳期大鼠經(jīng)口給予14C標(biāo)記的布林佐胺，乳汁可見放射性，放射性濃度低于血漿血液。 在大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予溴莫尼定0.66，mg/kg（血藥濃度約是人多次眼部給藥后血漿藥物的濃度的100倍），生育力未見明顯損害 在大鼠發(fā)育生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予溴莫尼定0.66mg/kg(血藥濃度約是人多次眼部給藥后血漿藥物濃度的100倍)，未見胎仔發(fā)育損害的證據(jù)。在動(dòng)物試驗(yàn)中，溴莫尼定可透過胎盤屏障，有限程度的進(jìn)入胎仔循環(huán)系統(tǒng)中 在動(dòng)物試驗(yàn)中，溴莫尼定可通過乳汁分泌 致癌性： 在2年致癌性試驗(yàn)中，雌性小鼠經(jīng)口給予布林佐胺10mg/kg/天、雄性大鼠經(jīng)口給予布林佐胺8mg/kg/天均可導(dǎo)致膀胱腫瘤出現(xiàn)，但在雄性小鼠和雄性大鼠中未見致癌性，致癌性繼發(fā)于腎毒性和膀胱毒性。人局部眼科給藥不會(huì)達(dá)到這種暴露水平 在小鼠21個(gè)月和大鼠24個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，酒石酸溴莫尼定未見致癌性。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，小鼠和大鼠分別摻食給予酒石酸溴莫尼定劑量高達(dá)2.5mg/kg/天和1mg/kg/天，所產(chǎn)生的血漿藥物濃度分別是臨床推薦劑量下血漿藥物水平的80倍和120倍

藥代力動(dòng)力學(xué)

吸收 眼局部給藥后，布林佐胺通過角膜吸收，也被吸收到體循環(huán)內(nèi)，在體循環(huán)中，藥物與紅細(xì)胞（RBC）內(nèi)碳酸酐酶牢固地結(jié)合。藥物血漿濃度很低。由于與紅細(xì)胞內(nèi)的氨酸酐酶結(jié)合，在人體內(nèi)，全血消除半衰期較長（＞100天） 局部給藥后，溴莫尼定被迅速吸收到眼內(nèi)，在家兔中，大多數(shù)情況下，1小時(shí)內(nèi)在眼部到達(dá)最高濃度。在人體，最高血漿濃度（＜1ng/ml）在給藥后1小時(shí)內(nèi)送達(dá)。隨后，血漿水平下降，半衰期大約為2~3小時(shí)。在長期給藥期間，沒有出現(xiàn)藥物蓄積。 在一項(xiàng)眼局部給藥臨床研究中，對(duì)本品每日給藥兩次或三次以及使用相同劑量的兩種單個(gè)活性成分藥物（布林佐胺和溴莫尼定）的全身藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較，在復(fù)方和布林佐胺單獨(dú)給藥之間。穩(wěn)態(tài)全血布林佐胺和N-脫乙基布林佐胺的藥代力動(dòng)力學(xué)相似，同樣，除了本品每日兩次治療組AUC0-12平均值比單獨(dú)溴莫尼定每日兩次給藥AUC0-12平均值低大約25％之外，復(fù)方溴莫尼定的穩(wěn)態(tài)血漿藥代動(dòng)力學(xué)與溴莫尼定單獨(dú)給藥組相似 分布 家兔研究顯示：布林佐胺眼部組織中最高濃度出現(xiàn)在前部組織，如角膜，結(jié)膜，房水和虹膜-睫狀體中。由于布林佐胺與碳酸酐酶的結(jié)合，眼部組織內(nèi)的存留時(shí)間延長。布林佐胺與人血漿蛋白中度結(jié)合（大約60％） 由于已知的黑色素結(jié)合特征，溴莫尼定對(duì)含色素的眼部組織（尤其是虹膜-睫狀體）有親和性，然而，臨床和非臨床安全性數(shù)據(jù)顯示：在長期給藥期間，本品具有良好的耐藥性和安全性 生物轉(zhuǎn)化： 布林佐胺由肝臟細(xì)胞色素P450同工酶（具體地說CYP3A4.CYP2A6.CYP2B6.CYP2C9）代謝，主要代謝產(chǎn)物為N-脫乙基布林佐胺，其次為N-脫甲氧基丙基和O-脫甲基代謝產(chǎn)物和O-脫甲基布林佐胺的正丙基側(cè)鏈氧化形成的N-丙酸類似物。在比最高全身濃度高至少100倍的你濃度下，布林佐胺和N-脫乙基布林佐胺不會(huì)抑制肝臟細(xì)胞色素P450同工酶。 溴莫尼定由肝醛氧化酶廣泛代謝。2-氧溴莫尼定、3-氧溴莫尼定和2,3-二氧溴莫尼定是主要代謝產(chǎn)物。還觀察到咪唑啉環(huán)氧化裂解為5-溴-6-呱基喹喔啉 排泄 布林佐胺主要以原形經(jīng)尿液排泄。在人體，通過尿液排泄的布林佐胺和N-脫基布林佐胺分別約占給藥劑量的60％和6％。數(shù)據(jù)顯示主要以代謝產(chǎn)物形式的膽汁排泄也存在于大鼠中（大約30％） 在人體，酒石酸溴莫尼定迅速通過廣泛的全身代謝被消除；多次給藥后，沒有顯著的全身蓄積。尿液排泄是原形及其代謝產(chǎn)物的主要消除途徑。大約87％的口服發(fā)射性劑量在120小時(shí)內(nèi)被消除，其中74％的劑量在前96個(gè)小時(shí)內(nèi)在尿液中排出。 線性/非線性 由于在全血和不同組織中，與碳酸酐酶的飽和結(jié)合，布林佐胺的藥代力動(dòng)力學(xué)是非線性的，穩(wěn)態(tài)暴露于劑量不成正比例增加 相反，在臨床治療劑量范圍內(nèi)，溴莫尼定的藥代力動(dòng)力學(xué)是線性的 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系 本品用于眼內(nèi)壓局部作用。對(duì)有效期劑量下的人眼暴露評(píng)估不可行。在人體中，未建立降低眼內(nèi)壓的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系。 其他特殊人群 還未使用本品進(jìn)行年齡、種族以及腎臟或肝臟功能損傷的影響的研究。在日本人和非日本人受試者中的布林佐胺研究證明：在腎功能正常和中度損傷的受試者之間，布林佐胺和N-脫基布林佐胺的全身暴露增加1.6~2.8倍。藥物相關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)紅細(xì)胞濃度的增加并未抑制紅細(xì)胞碳酸酐酶活性使其達(dá)到產(chǎn)生全身性副作用的水平。然而，對(duì)于重度省功能損傷（肌酐清除率＜30ML/min）患者，不建議使用復(fù)方產(chǎn)品 與年輕人相比，在來年受試者中（＞65歲）中，溴莫尼定的Cmax、AUC和消除半衰期相似。還沒有評(píng)估腎臟和肝臟功能損傷對(duì)溴莫尼定的全身藥代力學(xué)的影響?？紤]到跟局部給藥后，溴莫尼定的全身暴露較低，預(yù)期血漿暴露的變化無臨床意義 兒科人群： 還沒有在兒科患者中對(duì)布林佐胺和溴莫尼定單獨(dú)或聯(lián)合用藥的全身藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究.

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25℃以下，密閉保存，請(qǐng)置于兒童視線和觸及范圍之外

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5ml/支/盒

有效期

24個(gè)月，本品開封后可使用4周

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企業(yè)名稱：SAAlcon-CouvreurN.V.