在售 馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液 5ml:25mg

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液
英文名稱(chēng)：TimololMaleateEyeDrops
漢語(yǔ)拼音：MalaisuanSaimaluo’erDiyanye

成份

本品主要成分為馬來(lái)酸噻嗎洛爾。 ?化學(xué)名稱(chēng)：(—)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-嗎啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇馬來(lái)酸鹽 分子式：?C13H24N4O3S·C4H4O4 分子量：432.49

性狀

本品為無(wú)色的澄明液體。

適應(yīng)癥

?適用于治療患有眼高壓癥或者開(kāi)角型青光眼患者的眼內(nèi)壓升高的癥狀。

規(guī)格

5％(5ml:25mg,按噻嗎洛爾計(jì))

用法用量

?滴眼。初始用量為每天上午一次，每次一滴；如未能有效控制眼內(nèi)壓，可考慮與其他制劑一起合用以降低眼內(nèi)壓。不建議同時(shí)使用兩種β受體阻滯劑。

不良反應(yīng)

?最常報(bào)道的不良反應(yīng)有：38％的患者在滴入滴眼液后出現(xiàn)了燒灼感和刺痛感。其他發(fā)生率為4％~10％的不良反應(yīng)有視力模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜充血、頭痛、高血壓、感染、瘙癢和視力下降。以下為眼局部使用本品或其他馬來(lái)酸噻嗎洛爾制劑時(shí)較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)： 全身：體虛/疲勞和胸部疼痛 心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、低血壓、暈厥、心臟傳導(dǎo)阻滯、腦血管意外、腦缺血、心臟衰竭、心絞痛、心悸、心臟驟停、肺水腫惡化、水腫、跛行、雷諾氏現(xiàn)象、手腳冰涼。 消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、消化不良、厭食、口干。 免疫系統(tǒng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 神經(jīng)系統(tǒng)/精神系統(tǒng)：頭暈、重癥肌無(wú)力的病征和癥狀加重、感覺(jué)異常、嗜睡、失眠癥狀加重、噩夢(mèng)，行為改變和精神混亂，包括抑郁癥、幻覺(jué)、焦慮、迷惘、緊張、記憶力減退。 皮膚系統(tǒng)：脫發(fā)，銀屑病皮疹或加重銀屑病。 過(guò)敏癥：全身過(guò)敏反應(yīng)，包括血管性水腫、蕁麻疹、局部和全身的皮疹。 呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣（主要為具支氣管痙攣疾病史的患者）、呼吸心力衰竭、呼吸困難、鼻塞、咳嗽、上呼吸道感染。 內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病患者低血糖癥狀的掩蓋。 特殊感官：眼部刺激的癥狀包括結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎、眼痛、溢出（如結(jié)痂）、異物感、瘙癢和流淚、干眼；上瞼下垂；角膜敏感性下降；黃斑囊樣水腫；視覺(jué)障礙包括折射率改變以及復(fù)視；假性天庖瘡；濾過(guò)手術(shù)后脈絡(luò)膜脫離（見(jiàn)注意事項(xiàng)之綜述）；以及耳鳴。 泌尿系統(tǒng)：腹膜后纖維化、性欲減退、陽(yáng)痿和陰莖硬結(jié)癥。

禁忌

?對(duì)于以下患者是禁用的：（1）支氣管哮喘患者；（2）具有支氣管哮喘史的患者；（3）重度慢性阻塞性肺疾病患者（見(jiàn)警告信息）；（4）竇性心動(dòng)過(guò)緩；（5）II或III度房室傳導(dǎo)阻滯；（6）明顯心臟衰竭（見(jiàn)警告信息）；（7）心源性休克；（8）對(duì)本品任一成分過(guò)敏者。

警告

和其他局部使用的眼部藥物一樣，本品為全身吸收。局部使用藥物會(huì)產(chǎn)生與全身使用β腎上腺素受體阻滯劑同樣的不良反應(yīng)。例如嚴(yán)重的呼吸反應(yīng)以及心臟反應(yīng)，包括患有哮喘病和支氣管痙攣患者導(dǎo)致死亡的情況，以及罕見(jiàn)的由于心力衰竭而死亡的情況。這些情況已經(jīng)在全身和局部使用馬來(lái)酸噻嗎洛爾后被報(bào)道過(guò)（見(jiàn)禁忌）。 心力衰竭：交感神經(jīng)的刺激對(duì)于維持心肌收縮力降低個(gè)體的正常循環(huán)可能是必須的，其對(duì)β腎上腺素受體的阻滯作用還可能促成更多嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 在不具有心力衰竭病史的患者中，持續(xù)使用β受體阻滯劑對(duì)心肌進(jìn)行抑制，一段時(shí)間后，在某些病例中，會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。一旦有發(fā)生心力衰竭的跡象或癥狀，應(yīng)停止使用。 阻塞性肺疾病：患有慢性輕度或中度的阻塞性肺疾?。ɡ缏灾夤苎?，肺氣腫），支氣管疾病，或者具有支氣管疾病史（除了對(duì)馬來(lái)酸噻嗎洛爾是禁忌的支氣管痙攣或者具支氣管痙攣病史外見(jiàn)禁忌）的患者，一般來(lái)說(shuō)，不能接受β受體阻滯劑，包括馬來(lái)酸噻嗎洛爾。 大手術(shù)：在大手術(shù)前撤回β受體阻滯劑的必要性以及可取性是具有爭(zhēng)議的。β受體阻滯劑損害心臟對(duì)β腎上腺素受體反射刺激的反應(yīng)能力。這些可能會(huì)增加在手術(shù)過(guò)程中全身麻醉的危險(xiǎn)性。一些接受β腎上腺素受體阻滯劑的患者在麻醉過(guò)程中經(jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間的、嚴(yán)重的低血壓。重啟和維護(hù)心跳困難度的增加也已有報(bào)道。基于以上原因，擇期手術(shù)中的病人，一些專(zhuān)家會(huì)推薦逐漸撤出β腎上腺素受體阻滯劑的使用。如果需要的話(huà)，在手術(shù)過(guò)程中，使用過(guò)量的腎上腺素受體激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)β腎上腺素受體阻滯劑的效果。 糖尿?。涸诮邮芤葝u素或者口服降糖藥治療的患有自發(fā)性低血糖或者糖尿病的患者（特別是那些患有不穩(wěn)定的糖尿病的病人）中，β腎上腺素受體拮抗劑的使用要特別的小心謹(jǐn)慎。 甲狀腺功能亢進(jìn)：β腎上腺素受體拮抗劑可能會(huì)掩蓋某些甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床癥狀(例如，心動(dòng)過(guò)速)。疑似患有甲亢的病人應(yīng)該小心避免突然撤消β腎上腺素受體阻斷劑而引起的甲狀腺危象。

注意事項(xiàng)

?1.由于β-腎上腺素受體阻斷劑會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生潛在的影響，所以腦血管供血不足的患者應(yīng)小心使用。如果有跡象表明開(kāi)始使用噻嗎洛爾出現(xiàn)腦血量的減少，就要考慮采用選擇性治療。 2.已經(jīng)有報(bào)道表明使用外用眼科產(chǎn)品的多劑量容器會(huì)引起細(xì)菌性角膜炎。在某些案例中，容器被那些患有并發(fā)角膜疾病或者眼表面上皮細(xì)胞損傷的患者無(wú)意中污染。（見(jiàn)注意事項(xiàng)之患者須知）。 3.已有報(bào)道在接受抑制劑水溶液治療（例如噻嗎洛爾）的患者在藥物濾過(guò)后引起脈絡(luò)膜脫落。 4.閉角型青光眼：在閉角型青光眼患者中，其近期治療目標(biāo)是重新開(kāi)角。這就要求瞳孔收縮，而馬來(lái)酸噻嗎洛爾對(duì)瞳孔很少或者基本沒(méi)有作用。因此在治療閉角型青光眼時(shí)，馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液不應(yīng)單獨(dú)使用。 5.過(guò)敏性反應(yīng)：使用β受體阻斷劑時(shí)，有過(guò)敏史或者對(duì)各種過(guò)敏原有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者可能會(huì)更易于對(duì)過(guò)敏原發(fā)生反復(fù)的、偶爾的、診斷性或治療性的挑戰(zhàn)。這類(lèi)病患可能會(huì)不響應(yīng)用于治療過(guò)敏性反應(yīng)的正常劑量的腎上腺素。 6.肌肉無(wú)力：已有報(bào)道表明β腎上腺素受體阻斷劑可能會(huì)引起肌肉無(wú)力或者某些肌無(wú)力癥狀（例如復(fù)視、眼瞼下垂及全身乏力）。據(jù)報(bào)道，噻嗎洛爾很少增加患有重癥肌無(wú)力或肌無(wú)力癥狀患者的肌無(wú)力癥狀。 7.患者須知 應(yīng)告知患者避免將眼藥瓶滴口接觸眼部或眼周。 應(yīng)告知患者眼部溶液劑如果操作不當(dāng)或眼藥瓶滴口接觸眼部或眼周，會(huì)被導(dǎo)致眼部感染的細(xì)菌所污染。使用受污染的眼藥瓶可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部損害或者視力的逐漸喪失。 如果要進(jìn)行眼部手術(shù)或者具有眼部并發(fā)癥（如外傷或感染），應(yīng)建議患者立即咨詢(xún)醫(yī)師是否繼續(xù)使用多劑量藥瓶。 支氣管哮喘，支氣管哮喘史，重度慢性阻塞性肺病，竇性心動(dòng)過(guò)緩，第二或第三度房室傳導(dǎo)阻滯，或心臟衰竭的患者建議不要使用本品。 病人應(yīng)該被告知含有苯扎氯銨，這種物質(zhì)可能會(huì)被軟性的隱形眼鏡所吸收。使用這種眼藥水之前應(yīng)該脫去隱形眼鏡。在使用滴眼液15分鐘后再重新戴上眼鏡。 運(yùn)動(dòng)員慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

?妊娠 致畸作用——妊娠期用藥分類(lèi)C。小鼠，大鼠以及兔子采用口服50mg/kg/day（推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的7000倍）噻嗎洛爾的致畸性研究表明沒(méi)有致畸胎的作用。盡管在大鼠中觀察到延遲胎兒骨化的現(xiàn)象，但在產(chǎn)后并沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。小鼠口服1000mg/kg/day（推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的142000倍）出現(xiàn)胚胎毒性并且會(huì)增加胎兒的再吸收量。兔子在使用推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的14000倍后也可以觀察到胎兒的再吸收增加的情況，但沒(méi)有明顯的胚胎毒性。 尚未對(duì)妊娠期婦女用藥進(jìn)行充分及受控的研究，因此噻嗎洛爾只有在證明對(duì)胎兒可能的益處被證實(shí)大于潛在的危險(xiǎn)時(shí)才能被使用。 哺乳期婦女 馬來(lái)酸噻嗎洛爾在口服及眼部用藥后，可在哺乳期婦女乳汁中測(cè)到本品，因?qū)κ谌閶雰壕哂卸喾N潛在不良反應(yīng)，需根據(jù)滴用本品對(duì)母親的重要性決定終止哺乳或終止用藥。

兒童用藥

?在兒童患者中使用本品的安全性與有效性并沒(méi)有被證實(shí)。

老年用藥

?老年患者與年輕患者之間安全性或有效性沒(méi)有總體差異。

藥物相互作用

?盡管單獨(dú)使用馬來(lái)酸噻嗎洛爾對(duì)瞳孔的大小很少或幾乎沒(méi)有作用，但馬來(lái)酸噻嗎洛爾與腎上腺素共同使用時(shí)引起瞳孔散大的現(xiàn)象時(shí)有報(bào)道。 β腎上腺素受體阻斷劑：病人口服使用β腎上腺素受體阻斷劑以及馬來(lái)酸噻嗎洛爾，需觀察β阻斷劑的影響，包括全身以及眼壓的影響。不推薦同時(shí)使用兩種局部的β受體阻斷劑。 鈣拮抗劑：因?yàn)榭赡軙?huì)引起房室傳導(dǎo)障礙、左心衰竭和低血壓，在同時(shí)使用β受體阻斷劑，如馬來(lái)酸噻嗎洛爾，以及口服或靜脈注射鈣拮抗劑時(shí)應(yīng)該要小心謹(jǐn)慎。心功能受損的患者應(yīng)避免同時(shí)服用。 兒茶酚胺排空劑：當(dāng)接受兒茶酚胺排空劑例如利血平的病人使用β受體阻斷劑時(shí)應(yīng)進(jìn)行密切的觀察。因?yàn)闈撛诘南嗉有?yīng)以及低血壓產(chǎn)生和/或顯著性心動(dòng)過(guò)緩等，會(huì)導(dǎo)致眩暈、暈厥、體位性低血壓。 洋地黃和鈣拮抗劑：β腎上腺素受體阻斷劑與洋地黃和鈣拮抗劑合用時(shí)可能會(huì)引起延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)時(shí)間的相加效應(yīng)。 奎尼丁：有報(bào)道表明聯(lián)合使用奎尼丁和噻嗎洛爾進(jìn)行治療會(huì)增強(qiáng)全身的β受體阻斷效應(yīng)（例如降低心率），這可能是由于奎尼丁通過(guò)CYP2D6的P-450酶抑制噻嗎洛爾的代謝所致。 可樂(lè)定：口服β受體阻斷劑可能會(huì)加劇撤除可樂(lè)定后引起的高血壓反彈。目前沒(méi)有關(guān)于局部使用馬來(lái)酸噻嗎洛爾引起高血壓反彈的報(bào)道。 注射用腎上腺素：（見(jiàn)注意事項(xiàng)之過(guò)敏性反應(yīng)）。

藥物過(guò)量

?有報(bào)道表明因疏忽而過(guò)量應(yīng)用本品可引起類(lèi)似全身應(yīng)用β受體阻斷劑的副作用，如頭暈、頭痛、氣短、心動(dòng)過(guò)緩、支氣管痙攣及心搏停止（見(jiàn)不良反應(yīng)）。 在體外的血液透析試驗(yàn)的研究中，使用14C噻嗎洛爾加入到人類(lèi)血漿或全血中，結(jié)果表明噻嗎洛爾在這些流體中容易被透析。而對(duì)腎衰竭的患者進(jìn)行研究表明噻嗎洛爾并不容易透析。

臨床試驗(yàn)

?原研品（ISTALOL）在一項(xiàng)受控、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，332名眼內(nèi)壓≥22mmHg的患者每天（早上）使用一次0.5％ISTALOL與每天使用兩次0.5％的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液具有同樣的效果。在這兩組中，平均眼內(nèi)壓從25mmHg的基準(zhǔn)最多降到18mmHg，最少降到19mmHg。一般ISTALOL能夠被較好的耐受，只有3％的病人由于與治療有關(guān)的不良反應(yīng)而中斷治療。與已知的全身吸收的β腎上腺素受體阻滯劑一樣，ISTALOL也存在輕微的心血管功能的傷害。

藥理毒理

?馬來(lái)酸噻嗎洛爾是β1和β2（非選擇性）腎上腺素受體阻滯劑，沒(méi)有明顯的內(nèi)源性擬交感活性，對(duì)心肌無(wú)直接抑制作用或者局麻（膜穩(wěn)定）作用。 β腎上腺素受體阻滯劑能夠減少正常人和患有心臟病患者的心輸出量。在患有嚴(yán)重心肌功能衰弱的患者中，β腎上腺素受體阻滯劑會(huì)阻止交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用來(lái)維持正常心臟所必須的功能。 β腎上腺素受體阻滯劑在細(xì)支氣管以及小支氣管中由于無(wú)對(duì)抗副交感神經(jīng)活性而導(dǎo)致氣道阻力的增強(qiáng)。這些效應(yīng)對(duì)于患有哮喘以及其他支氣管痙攣情況的患者具有潛在的危險(xiǎn)性。 馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液在眼中進(jìn)行局部使用時(shí)，不管是否伴有青光眼，均能降低升高的或者正常的眼內(nèi)壓。眼內(nèi)壓的升高是青光眼患者視力喪失發(fā)病機(jī)制中一種主要的危險(xiǎn)因素。眼內(nèi)壓越高，青光眼患者視力喪失以及視力損害的可能性越大。 在使用單劑量馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液1.5小時(shí)后，可以觀察得到眼內(nèi)壓開(kāi)始降低，其最大效應(yīng)一般在使用后1～2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，并且可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。一年后的復(fù)查表明馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液降低眼內(nèi)壓的作用能較好地維持。 目前馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液降低眼內(nèi)壓的確切機(jī)制尚不清楚，在人體試驗(yàn)中的眼壓描記法以及熒光光度測(cè)定法研究表明，其顯著作用可能與減少房水生成有關(guān)。然而，在某些研究中，卻可以觀察到房水流暢系數(shù)的輕微升高。 致癌、致突變、生育力損害 一個(gè)對(duì)老鼠口服馬來(lái)酸噻嗎洛爾長(zhǎng)達(dá)2年的研究的統(tǒng)計(jì)表明，在雌鼠中使用300mg/kg/day的馬來(lái)酸噻嗎洛爾，會(huì)顯著地增加腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生率。（該劑量的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)約為推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的4200倍。） 對(duì)老鼠進(jìn)行一生的口服研究，統(tǒng)計(jì)表明在雌鼠中使用500mg/kg/day的馬來(lái)酸噻嗎洛爾，會(huì)顯著地增加良性或惡性的肺腫瘤的發(fā)生率（該劑量的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)約為推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的71000倍）。但是，在使用5mg/kg/day或者50mg/kg/day的劑量時(shí)并沒(méi)有這種情況（其系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)分別為推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的700和7000倍）。在隨后的研究中對(duì)處死雌鼠的子宮和肺進(jìn)行檢驗(yàn)，在50mg/kg/day的方案中再次發(fā)現(xiàn)肺腫瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。 在口服噻嗎洛爾500mg/kg/day雌鼠中，乳腺癌的發(fā)生率與血清催乳素的增加有關(guān)，而未出現(xiàn)在5mg/kg/day和50mg/kg/day的劑量組。在老鼠中乳腺癌的發(fā)生率與使用其他一些治療藥物有關(guān)，而這些藥物會(huì)增加血清催乳素。但是沒(méi)有證據(jù)表明血清催乳素水平與乳腺癌有關(guān)。此外，成年的女性口服高達(dá)60mg劑量的馬來(lái)酸噻嗎洛爾時(shí)，血清催乳素并沒(méi)有出現(xiàn)臨床意義上的改變。 在體內(nèi)（小鼠）的微核測(cè)試和細(xì)胞遺傳學(xué)分析（高達(dá)800mg/kg）以及體外的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（高達(dá)100mcg/mL）中，發(fā)現(xiàn)馬來(lái)酸噻嗎洛爾缺乏致突變的可能性。在Ames試驗(yàn)中，噻嗎洛爾最高的濃度是5000或10000mcg/碟時(shí)，通過(guò)TA100的應(yīng)變測(cè)試儀（七次重復(fù)檢驗(yàn)）觀察到逆轉(zhuǎn)株在統(tǒng)計(jì)上明顯增加，但是并不是在剩下的3個(gè)菌株中。在使用TA100的應(yīng)變測(cè)試儀的這些化驗(yàn)中，并沒(méi)有觀察到劑量－反應(yīng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，并且測(cè)試中控制逆轉(zhuǎn)株的比率沒(méi)有達(dá)到2，而通常比率為2被認(rèn)為是Ames試驗(yàn)正常的標(biāo)準(zhǔn)。 在大鼠中進(jìn)行的生殖與生育影響研究表明，在使用推薦人類(lèi)進(jìn)行局部使用的最大劑量的21000倍的劑量時(shí)，雄性和雌性的老鼠生育能力沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

?原研品（ISTALOL）在12名健康研究對(duì)象的血藥濃度研究中，每天使用兩次ISTALOL（過(guò)量方案）或0.5％的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（標(biāo)準(zhǔn)方案），持續(xù)8天后，觀察噻嗎洛爾系統(tǒng)暴露情況。使用ISTALOL后的第一天和第八天，ISTALOL平均的血藥濃度分別是0.68ng/mL和0.88ng/mL，而使用0.5％的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，在同樣的時(shí)間里，噻嗎洛爾的平均的血藥濃度分別是0.60ng/mL和0.89ng/mL。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶，每瓶5毫升。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

?YHB03482013

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20133308

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：廣東宏盈科技有限公司 生產(chǎn)地址：廣東省佛山市高明區(qū)荷城街道蓬山路29號(hào) 郵政編碼：528531 電話(huà)號(hào)碼：0757-88818598 傳真號(hào)碼：0757-88819768 網(wǎng)址：http://www.chinawwt.cn/