在售 代韋 300mg*30片

警示語

治療后肝炎惡化 在中止抗乙肝治療（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）的HBV感染患者中已有報告發(fā)生重度肝炎急性加重。對于中止抗乙肝治療（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）的患者，應在至少數月的臨床和實驗室隨訪中，對肝功能進行密切監(jiān)測。必要時，可對患者重新進行抗乙肝治療參見[注意事項]。

藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語拼音：FumasuanTinuofuWeiErBiFuZhiPian

成份

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其化學名稱為：9-((R)-2-((雙(((異丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富馬酸鹽（1:1）?；瘜W結構式：分子式：C19H30N5O10.C4H4O4分子量：635.52

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

HIV-1感染 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯用，治療成人HIV-1感染。 使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時，應考慮以下幾點： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯用，包括： 依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 恩曲他濱/丙酚替諾福韋 艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋 恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋 艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 恩曲他濱替諾福韋 丙酚替諾福韋 慢性乙型肝炎 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。 在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時，應考慮到以下要點： 成人患者中該適應癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數據。受試者為肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進行過評價。 臨床試驗中基線時存在阿德福韋相關突變的受試者數量太少，所以尚無法對療效下結論。

規(guī)格

300mg

用法用量

對HIV-1成人患者的推薦劑量 對成人HIV-1的治療:劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。 對治療慢性乙肝成人和≥12歲兒童患者的推薦劑量 對慢性乙肝的治療:劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。 對于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。 成人腎功能損害者使用劑量的調整 在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見[藥代動力學]）。對基線肌酐清除率<50毫升/分鐘的患者，應按照表1調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。 在此推薦的給藥間期是根據在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動力學數據模型得出。 在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應當密切監(jiān)測對治療的臨床反應和腎功能（參見[注意事項]）。 對輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80毫升/分鐘）的患者無需調整劑量。在這些患者中應定期監(jiān)測肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白（參見[注意事項]）。 在肌酐清除率<10毫升/分鐘的非血液透析患者中，尚未對替諾福韋的藥代動力學進行評價，所以對這些患者沒有給藥建議。 尚無≥12歲腎功能損害兒童患者給藥建議數據。

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對本藥物中任何一種成份過敏的患者。

注意事項

中斷治療后乙肝惡化 對感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監(jiān)測,包括臨床及實驗室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個月的時間。如果條件適當,可以準許患者重新開始抗乙肝病毒治療。 新出現的或更嚴重的腎功能損害 替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時,曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴重低磷酸血癥）的病例（參見[不良反應]“上市后經驗”）。 建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當時對所有患者進行評估肌酐清除率。對有腎功能不全風險的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時經歷過腎臟不良事件的患者，應定期監(jiān)測計算出的肌酐清除率和血清磷。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療前評估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間定期重復評估這些指標。 建議對所有肌酐清除率低于50毫升/分鐘的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測其腎功能（參見[用法用量]）。在按照劑量調整指導接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數據，所以應當對接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風險進行評估。 如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑（例如大劑量或者多劑量非甾體類抗炎藥[NSAIDs]），應當避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，（參見[藥物相互作用]）。 具有腎功能不全危險因素、使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯病情穩(wěn)定的HIV感染患者，曾有開始給予大劑量或者多劑量NSAIDs后報告急性腎衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風險的患者可以考慮非甾體類抗炎藥的替代藥品。 骨痛持續(xù)存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者無力可能是近端腎小管病變的表現，應該馬上評估風險患者的腎功能。 乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性 單獨使用包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內的核苷類似物治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例。 任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 與其他藥物聯用 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯或丙酚替諾福韋的其他藥物聯合用藥，包括： 依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， 利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， 恩曲他濱/丙酚替諾福韋 艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋 恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋 艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或 丙酚替諾福韋。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與阿德福韋酯聯合給藥（參見[藥物相互作用]）。 HIV-1和HBV合并感染的患者 因存在HIV-1耐藥風險，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗反轉錄病毒聯合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應進行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進行慢性乙肝的檢查。 骨影響 骨礦物質密度 HIV-1感染成年患者的臨床試驗中，和對照藥物相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯的骨礦物質密度（BMD）下降的程度略高、骨代謝的生化標記物升高，提示骨轉換高于對照藥物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也更高（參見[不良反應]）。 在兒童和青少年受試者中開展評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗。正常情況下，兒科患者的BMD快速上升。HIV-1感染受試者的年齡是12歲至不滿18歲，骨影響與成年受試者接近，提示骨轉換升高。 和對照組相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1感染兒科受試者，整個身體的BMD增量更低。在12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到類似的趨勢。所有兒科試驗受試者的骨骼生長（身高）似乎都不受影響（參見[不良反應]）。 尚不明確富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的BMD和生化標記物變化對骨骼長期健康和未來骨折風險的影響。在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風險的成人及12或12歲以上兒童患者中，應當考慮BMD。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。 礦化缺陷： 曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥病例，與近端腎小管病變有關，表現為骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（參見[不良反應]“上市后經驗”）近端腎小管病變病例也有關節(jié)痛、肌肉疼痛或者無力的報告。具有腎功能不全危險的患者，含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥物治療期間，骨骼或者肌肉癥狀持續(xù)存在或者惡化，這時應該考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥。（參見[注意事項]） 免疫重建炎性綜合征 接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內抗反轉錄病毒聯合治療的HIV感染患者中，曾經報告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統(tǒng)應答的患者有可能對頑固性或殘余的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或結核）產生炎癥性應答，對此有必要更進一步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建時發(fā)生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數個月內發(fā)生。 早期病毒學失敗 HIV感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷反轉錄酶抑制劑和一種非核苷反轉錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。 尤其應考慮到已有早期病毒學失敗和高耐藥性的報告。因而應謹慎使用三聯核苷治療方案。對使用三聯核苷類方案治療的患者，應仔細監(jiān)測并考慮改進療法。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國妊娠分級B類： 在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。 然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。由于動物生殖研究并不是總能預測人的反應，因此應該在明確需要時才用于妊娠患者。 哺乳婦女： 美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風險。 取五名HIV-1感染婦女產后一周內的乳汁標本，顯示替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。 因為HIV-1傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。

臨床試驗

HIV-1感染初治成人患者 研究903：富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫比較 研究903是一項雙盲、活性藥物對照的多中心試驗，在600名未經抗反轉錄病毒治療的患者中對富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg每天一次）＋拉米夫定＋依非韋倫聯合用藥與司他夫定（d4T）＋拉米夫定＋依非韋倫聯合用藥進行比較，報告了144周內的數據。 受試者平均年齡為36歲（范圍為18-64），74％為男性，64％為白人，20％為黑人?；€CD4XxX細胞計數平均值為279個細胞/mm3（范圍為3-956），基線血漿HIV-1RNA中位值是77，600拷貝/毫升（范圍為417-5,130,000）。根據基線HIV-1RNA和CD4XxX細胞計數對受試者進行分層。43％的受試者基線病毒載量>100,000拷貝/毫升，39％受試者的CD4XxX細胞計數<200個細胞/mm3。48周和144周的治療結果見表9。 在基線根據HIV-1RNA濃度（>或100,000拷貝/毫升）和CD4XxX細胞計數（<或200個細胞/mm3）對患者進行分層，在第144周經分層的兩個治療組人群達到血HIV-1RNA<400拷貝/毫升的情況相似。 經過144周的治療，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組，分別有62％和58％的受試者的HIV-1RNA確認達到并保持在<50拷貝/毫升。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞計數相對于基線值增加的平均值為263個細胞/mm3，而司他夫定組為283個細胞/mm3。 經過144周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有11名受試者、司他夫定組有9名受試者出現新的CDCC類不良事件。 研究934：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫比較 研究934是一項隨機、開放標簽、活性藥物對照的多中心試驗，在511例-未接受過抗反轉錄病毒治療的受試者中，對恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定固定劑量復方制劑與依非韋倫合用進行比較，報告了144周期間的數據。 試驗第96周至第144周期間，受試者接受恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯固定劑量復方制劑與依非韋倫聯合治療代替恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫聯合治療。受試者平均年齡為38歲（范圍為18-80），86％為男性，59％為白人，23％為黑人。 基線CD4XxX細胞計數平均值為245個細胞/mm3（范圍為2-1191），基線血漿HIV-1RNA中位值是5.01log10拷貝/毫升（范圍為3.56-6.54）。根據基線CD4XxX細胞計數（<或200個細胞/mm3）對受試者進行分層；41％受試者CD4XxX細胞計數<200個細胞/mm3，51％受試者者基線病毒載量>100,000拷貝/毫升?；€無依非韋倫耐藥受試者在48周和144周時的治療結果見表10。 截至48周時，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和73％的受試者達到并維持HIV-1RNA<400拷貝/毫升（截至144周時分別有71％和58％）。 在這個開放標簽試驗中，截至48周時達到并維持HIV1RNA<400拷貝/毫升水平的受試者的比例有差異，主要是因為齊多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研究的患者數量較多。此外，在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達到并維持HIV-1RNA<50拷貝/毫升的水平（截至144周時分別有64％和56％）。 在第48周，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4XxX細胞計數相對于基線值增加的平均值為190個細胞/mm3，而齊多夫定/拉米夫定組為158個細胞/mm3（在第144周分別為312和271細胞/mm3）。 截至48周治療時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯＋恩曲他濱組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組有5名受試者出現新的CDCC類事件（截至第144周時分別有10名和6名受試者）。 接受過治療的成年患者 研究907：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標準背景治療（SBT）與安慰劑XxX標準背景治療對比 研究907是一個為期24周、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗，在550名接受過治療的受試者中將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加至穩(wěn)定的抗反轉錄病毒藥物背景治療方案中。經過24周的盲法試驗治療后，對所有繼續(xù)參加試驗的受試者，給予開放標簽的富馬酸替諾福韋二吡呋酯，再持續(xù)24周。 受試者基線CD4XxX細胞計數平均值為427個細胞/mm3（范圍23-1385），基線血漿HIV-1RNA中位值為2340（范圍50-75,000）拷貝/毫升，先前接受HIV-1治療的平均時間為5.4年。受試者平均年齡為42歲，85％為男性，69％為白人，17％為黑人，12％為西班牙裔。 48周期間HIV-1RNA<400拷貝/毫升的受試者百分比以及受試者結果總結見表11。 與安慰劑組相比，治療24周時的富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者HIV-1RNA<50拷貝/毫升的比例較高（分別為19％和1％）。至第24周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞絕對計數平均變化為XxX11個細胞/mm3，安慰劑組為-5個細胞/mm3。在第48周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞絕對計數平均變化為XxX4個細胞/mm3。 經過24周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有1名受試者、安慰劑組沒有受試者出現新的CDCC類事件。 慢性乙肝感染初治成年患者 HBeAg陰性慢性乙肝 研究0102是一項隨機、雙盲、陽性對照3期試驗，在375名HBeAg-（抗HBeXxX）的代償性肝病受試者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療，大多數患者為核苷初治者。受試者平均年齡44歲，77％男性，25％亞裔，65％高加索裔，17％α-干擾素經治者，18％核苷經治者（16％拉米夫定經治者）。基線時，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為7.8，血漿HBVDNA平均值6.9log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為140U/L。 HBeAg陽性慢性乙肝 研究0103是一項隨機、雙盲、陽性對照3期試驗，在266名核苷初治、HBeAgXxX代償肝病患者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療。受試者平均年齡34歲，69％男性，36％亞裔，52％高加索裔，16％α-干擾素經治者，<5％核苷經治者?；€時，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為8.4，血漿HBVDNA平均值為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為147U/L。 所有受試者完成48周治療后進行主要數據分析，結果總結如下。 兩項試驗中的主要療效終點均為完全治療應答，即第48周時HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），Knodell炎癥壞死評分改善至少2分且未出現Knodell纖維化惡化（表12）。 治療超過48周 研究0102（HBeAg陰性）和0103（HBeAg陽性）中完成雙盲治療的受試者（分別為最初隨機化接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和阿德福韋酯治療的389和196名受試者）入選開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，期間不中斷治療。 研究0102中347名進入開放性階段的受試者有266名（77％）完成截至第384周的研究。隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第384周時73％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），63％ALT復常。 隨機納入阿德福韋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第384周時80％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），70％ALT復常。第384周時，兩個治療組HBsAg轉陰和血清轉換的患者比例均大約是1％。 研究0103中238名進入開放性階段的受試者有146名（61％）持續(xù)參加研究直至第384周。隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者中，截至第384周49％受試者達到HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），42％ALT復常，20％HBeAg轉陰（13％抗HBe血清轉換）。 隨機納入阿德福韋酯組之后接受開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，截至第384周56％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），50％ALT復常，28％HBeAg轉陰（19％抗HBe血清轉換）。 第384周時，最初隨機接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者，HbsAg轉陰率和抗HBs血清轉換率分別是11％和8％，最初隨機接受阿德福韋酯的受試者HbsAg轉陰率以及抗HBs血清轉換率分別是12％和10％。 兩項研究中，最初隨機接受治療的641例受試者中有328名受試者繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥開放性治療，其肝組織學穿刺數據可用于基線、第48周和第240周的分析。 第240周肝穿刺數據亞組受試者與繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療無肝穿刺數據的受試者之間，無明顯可能會影響第240周組織病理學檢查結果的差異。 328名接受評價的受試者中，第48周和第240周組織病理學應答率分別為80％和88％?；€時無肝硬化受試者中（Ishak纖維化評分0-4），92％（216/235）和95％（223/235）受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化。 基線時有肝硬化受試者中（Ishak纖維化評分5-6），97％（90/93）和99％（92/93）受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化?；€時有肝硬化受試者，在第48周和第240周分別有29％（27/93）和72％（67/93）受試者轉歸，Ishak纖維化評分至少下降2分。無法對未參加該亞組分析的維持研究人群得出確切結論。 拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者 研究121是一項隨機雙盲的活性藥物對照試驗，在病毒血癥（HBVDNA≥1,000IU/毫升）、基因型檢查證明有拉米夫定耐藥（rtM204I/VXxX/-rtL180M）的受試者中，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其它抗病毒藥物的安全性和有效性。 有141位成人受試者隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中，分配至該治療組中受試者的平均年齡為47歲（范圍為18-73歲），74％為男性，59％為高加索裔，37％為亞裔。 在基線時，54％受試者為HBeAg陰性，46％為HBeAg陽性，56％為ALT異常。受試者在基線時的平均HBVDNA為6.4log10拷貝/毫升，平均血清ALT為71U/L。 經過96周治療后，在隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的受試者中，有126/141位受試者（89％）的HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），79位基線時ALT異常受試者中，49位（62％）ALT復常。 在隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的HBeAg陽性受試者中，在96周時，10/65位受試者（15％）出現了HBeAg轉陰，7/65位受試者（11％）出現了抗HBe血清轉換。96周時HBVDNA低于400拷貝/毫升（69IU/毫升）的患者比例，富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療組和對照組相近。 綜合分析慢性乙型肝炎的臨床試驗，基線時具有阿德福韋耐藥相關突變的受試者數量不足以確定該亞組中的療效。 慢性乙肝和失代償肝病患者 一項小型隨機、雙盲、陽性對照研究中，在患有失代償肝病的慢性乙肝受試者中評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯48周治療相對其他抗病毒藥物安全性（研究0108）。 45名成人受試者（男37名，女8名）隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組?；€時，69％受試者HBeAg呈陰性，31％HBeAg呈陽性。受試者基線時Child-Pugh評分均值為7，MELD評分均值為12，HBVDNA均值為5.8log10拷貝/毫升，ALT均值為61U/L。試驗終點為因不良事件中止治療和經確認的血清肌酐增加≥0.5mg/dL，或確認血清無機磷<2mg/dL。（參見[不良反應]）。 截至第48周時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中分別有31/44（70％）和12/26（46％）例受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升）和ALT復常。試驗設計不包括評價治療對臨床終點的影響，如肝病進展、肝移植需求或死亡。 中國慢性乙肝感染患者 研究LOC114648是一項隨機、雙盲、陽性對照3期研究，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg在509名中國HBeAg陽性或陰性代償性慢性乙肝受試者中的療效和安全性。 患者平均年齡36歲，83％男性，40％HBeAg陽性，95％核苷(酸）初治者?；€時，HBeAg陽性患者血漿HBVDNA兩治療組均為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組199U/L，阿德福韋酯組189U/L。 基線時，HBeAg陰性患者血漿HBVDNA均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組6.9log10拷貝/毫升，阿德福韋酯組7.0log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組133U/L，阿德福韋酯113U/L。 所有患者完成48周治療后進行主要數據分析，結果總結如下（表13）。 48周治療HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中均無HBsAg消失或HBsAg血清轉換。

藥理毒理

藥理作用 作用機制： 富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，可以終止DNA的合成。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶、和線粒體DNA聚合酶是弱抑制劑。 抗HIV活性： 抗病毒活性： 在淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋抗實驗室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50（50％有效濃度）值在0.04M至8.5M之間。 在替諾福韋與核苷反轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非核苷反轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚^地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細胞培養(yǎng)中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性（EC50值范圍為：0.5M至2.2M），對HIV-2有因病毒株而異的活性（EC50值范圍為：1.6M至5.5M）。 耐藥性： 在細胞培養(yǎng)中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉錄酶都出現K65R突變，對替諾福韋的敏感性降低了2–4倍。此外，替諾福韋增加了HIV-1反轉錄酶的K70E取代，導致其對替諾福韋敏感性降低。 在對未接受過治療的受試者進行的研究903中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫），對144周內病毒學失敗受試者中分離的病毒株進行了基因分析結果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關的突變最為常見，兩個治療組之間沒有差異。 在-所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47（17％），司他夫定組為2/49（4％）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內病毒出現K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內，另1名發(fā)生在第96周。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有1名受試者的分離病毒株發(fā)生K70E突變。該研究中沒有發(fā)現其他導致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。 在對未經治療的受試者進行的研究934中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫），對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/毫升確認病毒學應答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進行了基因型分析。結果顯示出現依非韋倫耐藥相關的突變最為常見，兩個治療組中相似。 在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標準的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。 交叉耐藥性： 某些特定反轉錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R和K70E突變在一些接受阿巴卡韋或去羥基苷治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。 含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R或K70E突變的患者中可能發(fā)生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現3種與齊多夫定相關的反轉錄酶突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。 在對接受過治療的受試者進行的研究902和907中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標準背景治療（SBT）與安慰劑XxX標準背景治療），第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學失敗的受試者有14/304（5％），對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍（中位值為2.7倍）。對在基線和失敗時分離出的病毒株進行基因型分析的結果表明，HIV-1反轉錄酶基因中出現了K65R突變。 在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型（N=222）方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學反應。 在這些臨床試驗中，94％接受評價參與者的基線HIV-1分離病毒株表達了至少一種核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI）突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學反應與總體試驗結果相似。 幾項探索性分析評價了特定突變和突變模式對病毒學結果的影響。因為存在大量的比較方式，所以沒有進行統(tǒng)計學檢驗。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關的突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N）呈現不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數目與種類相關。 接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現3種或以上齊多夫定耐藥相關突變（包含了M41L或L210W反轉錄酶突變）的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應答仍顯示改善。 D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答。病毒出現L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關取代基因突變的受試者（N=8）對富馬酸替諾福韋二吡呋酯應答下降。病毒表達Y115F（N=3）、Q151M（N=2）取代基因突變或T69插入基因突變（N=4）的受試者相關數據有限，所有受試者應答均下降。 在試驗方案規(guī)定的·分析中，出現與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學應答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應在第48周期間持續(xù)存在。 研究902和907表型分析： 接受過治療的受試者（N=100）基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答之間存在相關性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結了HIV-1RNA的應答。 抗HBV活性： 抗病毒活性： 在HepG22.2.15細胞系中對替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進行評估，替諾福韋的EC50值在0.14~1.5M之間，CC50（50％細胞毒性濃度）值大于100M。在細胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV反轉錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1反轉錄酶抑制劑恩曲他濱聯合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。 耐藥性： 對于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時（或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時）病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升（69IU/毫升）的受試者，用其治療前和治療期間配對的分離HBV反轉錄酶氨基酸序列（部分或全段序列）樣本進行每年一次至384周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評估。 研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時間點時仍呈現病毒血癥受試者比率顯著較高（分別為15％和5％）。 仍呈現病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現的突變（表15）；但是，并未出現發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥（基因型和表型分析）相關的特定突變。 交叉耐藥： 在HBV核苷/核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥。 基于細胞試驗，拉米夫定和替比夫定耐藥相關rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對替諾福韋的敏感性降低3.4倍。 恩替卡韋耐藥相關rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。 阿德福韋耐藥相關rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。 研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時HBV攜帶已知對HBV核苷/核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關突變基因（rtA181S/T/V和/或rtN236T），135名攜帶拉米夫定耐藥相關突變基因（rtM204I/V），3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關突變基因。 隨訪至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療384周后，10/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達到并維持病毒抑制（HBVDNA小于400拷貝數/毫升[69IU/毫升]）。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。 毒理研究 遺傳毒性 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗`中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。 生殖毒性 根據體表面積比較，在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天連續(xù)給藥，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現發(fā)情周期的改變。 致癌性* 在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時，未見致^癌性。 其它毒性 在毒理學研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計）對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨礦物質密度降低。骨毒性的潛在機制未知。 在4種動物中發(fā)現了腎毒性的證據。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平（以AUC計）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的關系未知。

藥代動力學

在健康志愿者和HIV-1感染者中評估了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學。這些人群中替諾福韋的藥代動力學相似。 吸收： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的受試者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹狀態(tài)下，HIV-1感染受試者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.00.4小時內達到最高血清濃度（Cmax）。Cmax和AUC值分別是296±90ng/毫升和2287±685ng·小時/毫升。 中國健康志愿者空腹單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg后，0.75小時達平均血清峰濃度（Cmax）。Cmax和AUCτ值分別為249ng/毫升和2541ng?hr/毫升。中國健康志愿者空腹富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg多次口服給藥后，Cmax和AUCτ值分別為328ng/毫升和2460ng?hr/毫升。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時，替諾福韋的藥代動力學和劑量呈比例關系，不受重復給藥的影響。 食物對口服吸收的影響： 在進^食高脂肪餐（~700至1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，口服生物利用度增加，替諾福韋AUC0∞增加約40％，Cmax增加約14％。然而富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達Cmax的時間延遲了大約1小時。 在進食狀態(tài)下，不控制食物的成分，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是0.330.12g/毫升和3.321.37g?hr/毫升。 分布： 在替諾福韋濃度范圍0.01-25g/毫升之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內結合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.30.6L/kg和1.20.4L/kg。 代謝和清除： 體外研究表明，替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP酶的底物。 替諾福韋靜脈注射給藥后72小時內，在尿液-中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次多次口服給藥后（進食狀態(tài)下），24小時內在尿液中可回收給藥劑量的3210％。 替諾福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌相結合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭。 特殊人群 種族：高加索人和中國人之間替諾福韋藥代動力學相似。 性別：在男性和女性受試者中，替諾福韋的藥代動力學相似。 兒童：52例HBV感染兒童受試者（12至<18歲）口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。 老年人：老年人（>65歲）中沒有進行藥代動力學試驗。 肝功能損害： 在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學沒有實質性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。 腎功能損害： 腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動力學發(fā)生改變（參見[注意事項]“腎功能損害”）。在肌酐清除率低于50毫升/分鐘或終末期腎病（ESRD）要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0∞增加（表16）。 建議在肌酐清除率估算值<50毫升/分鐘的患者中或在患終末期腎病需要透析的患者中調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期（參見[用法用量]）。 圖片描述 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。 藥物相互作用 在明顯高于（~300倍）體內所觀察到的濃度時，替諾福韋在體外沒有對下列任何一種人CYP異構體介導的體外藥物代謝產生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。 然而，在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度（6％）但具有統(tǒng)計學意義的降低。根據體外實驗結果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP介導的相互作用的可能性很小。 在健康志愿者中，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗反轉錄病毒藥物和潛在合并用藥治療。表17和表18總結了合用藥物對替諾福韋藥代動力學的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對合用藥物藥代動力學的影響。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌苷合用使去羥肌苷的藥代動力學發(fā)生可能具有臨床意義。兩者合用明顯增加去羥肌苷的Cmax和AUC。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合用藥時，對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹狀態(tài)下400mg腸溶膠囊單獨使用時相似（表18）。這種相互作用的機制尚未明確。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥或利巴韋林之間無臨床意義藥物相互作用。

貯藏

密封，30℃以下干燥處保存

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH03622018

批準文號

國藥準字H20183499

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：杭州蘇泊爾南洋藥業(yè)有限公司