優(yōu)朋0.1g*6片

黑框警告

警告:嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇。 停用氟喹諾酮類藥品(包括鹽酸安妥沙星片)，已有報告同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(參見l注意事項]),包括肌腱炎和肌腱斷裂(參見[注意事項])周圍神經(jīng)病變(參見[注意事項])中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響(參見[注意事項]) 當(dāng)發(fā)生這些嚴(yán)重不良反應(yīng)(參見[注意事項])，應(yīng)立即停用鹽酸安妥沙星片并避免使用氟喹諾酮類藥品。 氟喹諾酮類藥品可能會加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用鹽酸安妥沙星片(參見l注意事項])。由于使用氟喹諾酮類藥品(包括鹽酸安妥沙星片)已有報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(參見[注意事項])對于屬于下列適應(yīng)癥的患者，應(yīng)在沒有其他藥品治療時方可使用鹽酸安妥沙星片:慢性支氣管炎急性發(fā)作(參見[適應(yīng)癥]和[用法用量])急性非復(fù)雜性膀胱炎(參見[適應(yīng)癥]和[用法用量])

藥品名稱

通用名稱：鹽酸安妥沙星片 商品名：優(yōu)朋
英文名稱：AntofloxacinHydrochlorideTablets
漢語拼音：YansuanAntuoshaxingPian

成分

本品主要成分為鹽酸安妥沙星，化學(xué)名稱：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-8-氨基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽。 分子式：C18H21FN4O4.HCl 分子量：412.8

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯亮黃色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療由敏感菌引起的下列感染: 1、慢性支氣管炎急性發(fā)作：由于使用氟喹諾酮類藥物(包括鹽酸安妥沙星片)已有報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且對于一些患者，慢性支氣管炎急性發(fā)作有自限性，應(yīng)在沒有其他藥物治療時方可使用鹽酸安妥沙星片； 2、急性腎盂腎炎：由大腸埃希菌引起的急性腎盂腎炎； 3、急性膀胱炎：由大腸埃希菌引起的急性膀胱炎：由于使用氟喹諾酮類藥物(包括鹽酸安妥沙星片)已有報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且對于一些患者，急性非復(fù)雜性膀胱炎有自限性，應(yīng)在沒有其他藥物治療時方可使用鹽酸安妥沙星片； 4、傷口感染：由金黃色葡萄球菊及凝固酶陰性葡萄球菌引起的傷口感染； 5、多發(fā)性毛囊炎：由金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌引起的多發(fā)性毛囊炎。

規(guī)格

0.1g（以C18H21FN4O4計）。

用法用量

口服。成人首劑0.4g一次，以后0.2g，一日1次，療程7~14天。 使用本品時，不得增加單次劑量和改變用法。

不良反應(yīng)

根據(jù)本品已完成的II期與III期臨床試驗共計493例患者使用鹽酸安妥沙星的情況，鹽酸安妥沙星主要不良反應(yīng)為輕度和中度（90％以上）。整個試驗過程中共有5例（1.0％）患者因不良反應(yīng)退出試驗，其中4例因惡心、頭暈、皮疹、頭痛等輕度不良反應(yīng)，1例因中性粒細(xì)胞降低而退出試驗，退出試驗的5例患者在停藥后反應(yīng)逐漸消失，停藥1周隨診臨床癥狀、體征以及化驗檢查均恢復(fù)正常。整個臨床試驗過程中未見嚴(yán)重不良事件。 根據(jù)已完成的II期與III期鹽酸安妥沙星的臨床試驗總結(jié)中常見不良反應(yīng)(其藥物相關(guān)程度分為五級：與藥物有關(guān)、很可能與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)、與藥物無關(guān)和無關(guān)，其中與藥物有關(guān)、很可能與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)計算為不良反應(yīng))，按照不良反應(yīng)發(fā)生的例次列表如下： II期與III期臨床試驗不良反應(yīng)總結(jié) 常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1％<10％）： 消化系統(tǒng)：惡心、胃部不適、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高； 神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈。 少見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥0.1％<1％）： 全身反應(yīng)：乏力、雙下肢水腫； 心血管系統(tǒng)：心慌、室性早搏； 消化系統(tǒng)：口干、納差、嘔吐、腹痛、大便干，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高、總膽紅素（TBIL）升高； 泌尿系統(tǒng)：尿頻； 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、失眠、嗜睡、眩暈； 皮膚和附件：皮疹； 血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞降低； 代謝和營養(yǎng)：血糖升高、乳酸脫氫酶（LDH）升高。 上述不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者一般均能耐受，治療結(jié)束后癥狀逐漸緩解并恢復(fù)正常。臨床應(yīng)用鹽酸安妥沙星發(fā)覺異常時應(yīng)注意觀察，必要時可停止用藥并進(jìn)行適當(dāng)處置。 嚴(yán)重和其他重要的不良反應(yīng) 1.致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。2.肌腱病和肌腱斷裂。3.T間期延長。4.過敏反應(yīng)。5.其他嚴(yán)重并且有時致命的反應(yīng)。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。7.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。8.周圍神經(jīng)病變。9.對血糖的干擾。10.光敏感性/光毒性 心血管系統(tǒng)：QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、室性心律失常 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動、焦慮、頭暈、意識模糊、幻覺、妄想、抑郁、惡夢、失眠、癲癇發(fā)作、極少數(shù)情況可導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動 周圍神經(jīng)病變：感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無力，或輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常、多發(fā)性神經(jīng)炎 骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力、張力亢進(jìn)肌腱炎、肌腱斷裂、重癥肌無力惡化 超敏反應(yīng)：蕁麻疹、瘙癢及其他嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(如中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑)、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫(包括舌、喉、咽或面部水腫/腫脹)、心血管性虛脫、低血壓、意識喪失、氣道阻塞(包括支氣管痙攣、氣促及急性呼吸窘迫)、過敏性肺炎、過敏性休克 肝膽系統(tǒng)：肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭泌尿系統(tǒng):急性腎功能不全或腎衰 血液系統(tǒng)：貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血、血小板減少癥、包括血栓性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥和/或其他血液病 其他：發(fā)燒、血管炎、血清病、難辨梭菌相關(guān)性腹瀉、血糖紊亂、光敏感性/光毒性

禁忌

1、本品禁用于對鹽酸安妥沙星或喹諾酮類藥物過敏者。 2、本品禁用于癲癇患者。 3、本品禁用于孕婦及哺乳期婦女、18歲以下患者。 4、本品禁用于有潛在的心律失常或QT間期延長患者，如嚴(yán)重的心動過緩或急性心肌缺血患者。

注意事項

1、鹽酸安妥沙星對心電圖QT間期的影響 參照“ICHE14：非抗心律失常藥物致QT/QTc改變與心律紊亂臨床評價指導(dǎo)原則”進(jìn)行的全面QT/QTcⅠ期臨床研究：研究采用隨機(jī)、雙盲與開放、四交叉給藥方法，在中國志愿者中評價連續(xù)5天應(yīng)用鹽酸安妥沙星片劑對健康受試者QT/QTc間期和心律影響。24例受試者（男女各12名）先后服用400mg鹽酸安妥沙星、200mg鹽酸安妥沙星、400mg莫西沙星和安慰劑。每次試驗一周，兩次試驗間隔10天。在給藥前、給藥期間、給藥結(jié)束時多次描記心電圖，每個時間點描記三次；同時采集血樣本測定血藥濃度進(jìn)行藥代動力學(xué)分析；按方案要求進(jìn)行安全性檢查。結(jié)果顯示：鹽酸安妥沙星400mg和莫西沙星400mg給藥后都可引起QTc延長，但鹽酸安妥沙星引起的QTc延長較莫西沙星短且沒有達(dá)到危險程度，3例服用莫西沙星受試者的QTc間期的延長超出了規(guī)定范圍。鹽酸安妥沙星200mg治療達(dá)穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度對心臟QT/QTc間期沒有明顯影響。鹽酸安妥沙星可引起QTc延長，但沒有達(dá)到危險程度，其血藥濃度與QT間期延長之間沒有相關(guān)性。 已進(jìn)行的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明：鹽酸安妥沙星與鹽酸左氧氟沙星相似，未見QTc間期延長超過60ms以及QTc間期超過500ms病例，QTc間期與基線比較未見顯著性差異，QTc間期與QT間期在組間和組內(nèi)前后比較也未見顯著性差異。由于喹諾酮類藥物文獻(xiàn)資料顯示，QT間期延長可能引起心律失常，因此，本品應(yīng)避免用于患有無法糾正的低鉀血癥患者及接受IA類（如奎尼丁、普魯卡因胺）或Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物治療的患者。 鹽酸安妥沙星和可延長心電圖QT間期的藥物：西沙比利，紅霉素，抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥等，聯(lián)合用藥不排除有延長QT間期的效應(yīng)。所以，應(yīng)避免與這些藥物合用。 2、腎功能不全者應(yīng)慎用 由于缺乏腎功能嚴(yán)重?fù)p傷患者使用鹽酸安妥沙星時的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的數(shù)據(jù)，不推薦本品在這類患者中使用。 3、嚴(yán)重肝功能不全者慎用 由于缺乏肝功能嚴(yán)重?fù)p傷患者使用鹽酸安妥沙星時的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的數(shù)據(jù)，不推薦本品在這類患者中使用。 4、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者慎用 有報道接受喹諾酮類藥物后發(fā)生驚厥、中毒性精神病。喹諾酮類可使顱內(nèi)壓升高，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而產(chǎn)生煩躁、焦慮、多動、頭暈、幻覺等癥狀，這些癥狀可能在首次用藥時就發(fā)生。如果患者出現(xiàn)反應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，及時就診。 5、有報道接受某些喹諾酮類藥物后引起周圍神經(jīng)病變，患者自覺感覺遲鈍、疲乏、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木等感覺異常，出現(xiàn)后立即停藥，防止不可逆情況發(fā)生。 6、已有報道，患者在接受某些喹諾酮類藥物后發(fā)生光毒性反應(yīng)。雖然本品已進(jìn)行的動物試驗和臨床試驗中，未見本品在推薦劑量水平發(fā)生光毒性。但為保證醫(yī)療順利實施，應(yīng)避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現(xiàn)曬傷樣反應(yīng)或發(fā)生皮膚損害，應(yīng)及時就診。 7、盡管本品在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部、手部和跟腱損害，但如果患者在接受本品治療時有疼痛感、發(fā)炎，出現(xiàn)肌腱炎和/或肌腱斷裂等應(yīng)停用本品，在未明確除外肌腱炎和/或肌腱斷裂前，患者應(yīng)休息，并停止體育鍛煉。特別是在老年患者和使用激素治療的患者中，一旦出現(xiàn)肌腱疼痛或炎癥，患者需要停止服藥并休息患肢，盡快就診。 8、某些喹諾酮類藥物已有引起高血糖和低血糖不良反應(yīng)的報道，通常發(fā)生于合用口服降糖藥（如優(yōu)降糖）或使用胰島素的糖尿病患者。因此，建議這類患者使用本品時應(yīng)注意監(jiān)測血糖。如發(fā)生血糖異常改變，應(yīng)立即停藥并就診。 9、若發(fā)生過敏，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)臨床具體情況而采取以下藥物或方法治療：過敏性休克可采用腎上腺素及其它搶救措施，包括吸氧、靜脈輸液、抗組織胺藥、皮質(zhì)類固醇等。 10、有報道在使用包括喹諾酮類等廣譜抗菌藥物后出現(xiàn)偽膜性腸炎，因此，在使用鹽酸安妥沙星治療中如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉時，應(yīng)考慮偽膜性腸炎可能性，立即停藥，予以止瀉、調(diào)整腸道菌群、補(bǔ)液等適當(dāng)?shù)闹委煷胧?1.致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常包括:肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節(jié)痛，肌痛，周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(幻覺，焦慮，抑郁，失眠，嚴(yán)重頭痛和錯亂)。這些不良反應(yīng)可發(fā)生在使用鹽酸安妥沙星片后數(shù)小時至數(shù)周。任何年齡段的患者，之前沒有相關(guān)風(fēng)險因素，均有報告發(fā)生這些不良反應(yīng)。 2.肌腱病和肌腱斷裂 氟喹諾酮類藥品，會使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險增加。這種不良反應(yīng)最常發(fā)生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術(shù)修復(fù)。也有報告在肩、手部、肱二頭肌、拇指和其他肌腱點出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂。肌腱炎和肌腱斷裂可發(fā)生在開始使用鹽酸安妥沙星片后數(shù)小時或數(shù)天，或結(jié)束治療后幾個月。肌腱炎和肌腱斷裂可雙側(cè)發(fā)生。這種風(fēng)險在60歲以上老年患者，服用皮質(zhì)類固醇藥品患者及腎臟、心臟或肺移植手術(shù)的患者中進(jìn)-步增加。除了年齡和使用皮質(zhì)類固醇的因素外，另可獨立增加肌腱斷裂風(fēng)險的因素包括劇烈的體力活動，腎功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發(fā)生在沒有上述風(fēng)險因素的使用氟喹諾酮類藥品的患者中。肌腱斷裂可發(fā)生在治療過程中或治療結(jié)東后;也有報告在治療結(jié)束數(shù)月后發(fā)生肌腱斷裂。在患者發(fā)生肌腱疼痛、腫脹、炎癥或斷裂后，應(yīng)停止使用本品。在出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應(yīng)建議患者休息，并與醫(yī)生聯(lián)系，換用非喹諾酮類藥品。有肌腱疾病病史或發(fā)生過肌腱炎和肌腱斷裂的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥品。 3.重癥肌無力加重 氟喹諾酮類藥品，有神經(jīng)肌肉阻斷活性，可能加劇重癥肌無力患者的肌無力癥狀。上市后的嚴(yán)重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重癥肌無力患者與使用氟喹諾酮類藥品相關(guān)?；加兄匕Y肌無力的患者應(yīng)避免使用鹽酸安妥沙星片。 4.QT間期延長 某些氟喹諾酮類藥品可以使心電圖的QT間期延長，少數(shù)患者可以出現(xiàn)心律失常。上市后監(jiān)測期間自發(fā)報告接受氟喹諾酮類藥品治療的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的情況罕見。已知QT間期延長的患者、未糾正的低血鉀患者及使用IA類(奎尼丁、普魯卡因胺)和類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥品的患者應(yīng)避免使用鹽酸安妥沙星片。老年患者更容易受藥品相關(guān)的QT間期的影響。 5.過敏反應(yīng) 使用氟喹諾酮類藥品，已報告發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。-些患者在第-次給藥后即發(fā)生，有些反應(yīng)可伴隨有心血管系統(tǒng)衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)需要腎上腺素緊急治療。鹽酸安妥沙星片應(yīng)在第一次出現(xiàn)皮疹或其他任何過敏跡象時停止使用。必要時可進(jìn)行輸氧，靜脈注射類固醇，氣道管理，包括插管等措施。 6.其他嚴(yán)重并且可能致命的反應(yīng) 使用氟喹諾酮類藥品，已有出現(xiàn)其他嚴(yán)重并且可能致命的事件報告。這些事件中有些是由于過敏，有些則病因不明。這些事件可能是重度的，通常發(fā)生在多劑量給藥后。臨床表現(xiàn)可包括以下的一個或多個癥狀:發(fā)熱、皮疹、嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)(例如，中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征):血管炎;關(guān)節(jié)痛:肌痛;血清病;過敏性肺炎:間質(zhì)性腎炎;急性腎功能不全或腎衰竭;肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝功能衰竭:貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血;血小板減少癥，包括血栓性血小板減少性紫癜;白細(xì)胞減少癥;粒細(xì)胞缺乏癥;全血細(xì)胞減少癥和/或其他血液學(xué)異常。應(yīng)在第-次出現(xiàn)皮疹、黃疸或任何其他過敏表現(xiàn)時立即停藥并且采取措施。 7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 使用氟喹諾酮類藥品，包括鹽酸安妥沙星片，已有報告會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加的風(fēng)險，包括驚厥和顱內(nèi)壓增高(含假性腦瘤)以及中毒引起的精神病。使用氟喹諾酮類藥品可能會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括焦躁、激動、失眠、焦慮、噩夢、偏執(zhí)狂、頭暈、錯亂、震顫、幻覺、抑郁和自殺想法或行為。這些反應(yīng)可能發(fā)生在首次用藥后。如果這些反應(yīng)發(fā)生在息者使用鹽酸安妥沙星片時，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)?shù)拇胧?。與所有的氟喹諾酮類藥品一樣，已知或懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者(如嚴(yán)重的腦動脈硬化、瘋癇)或存在其他風(fēng)險因素的患者(如有發(fā)作傾向或發(fā)作閾值降低)應(yīng)在獲益超過風(fēng)險時使用鹽酸安妥沙星片。 8.周圍神經(jīng)病變 已有報告患者使用氟喹諾酮類藥品，產(chǎn)生罕見的感覺或感覺運(yùn)動性軸索神經(jīng)病，影響小和/或大的軸索，致皮膚感覺異常、感覺遲鈍、觸物痛感和衰弱。對于某些患者，癥狀可能在鹽酸安妥沙星片用藥后很快發(fā)生并且可能是不可逆的。如果患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變癥狀，包括疼痛、燒灼;感、麻刺感、麻木和/或無力，或其他感覺，包括輕觸覺、痛覺、溫覺、位置覺和振動覺的變化，應(yīng)立即停藥。有周圍神經(jīng)病變病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗生素。 9.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉 幾乎所有的抗菌藥品均出現(xiàn)過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的報告，包括鹽酸安妥沙星片，嚴(yán)重程度從輕度腹瀉至嚴(yán)重結(jié)腸炎。抗菌藥品治療使結(jié)腸的正常菌群改變，從而導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B，是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的原因。高毒性的梭菌引起的發(fā)病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無效，并可能需要結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后，出現(xiàn)腹瀉均應(yīng)考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發(fā)生在使用抗菌藥品治療后兩個月，因此仔細(xì)詢問病史是必要的。如果懷疑或證實艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，可能需要停止目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素。應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，采用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現(xiàn)臨床指征時應(yīng)進(jìn)行手術(shù)評價。 10.對血糖的干擾 曾有氟喹諾酮類抗生素引起血糖紊亂(如癥狀性高血糖和低血糖)的報道，這種情況多發(fā)生于同時o服降糖藥(如優(yōu)降糖/格列本脲)或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類患者，建議應(yīng)密切監(jiān)測其血糖變化情況。如果患者在接受鹽酸安妥沙星片治療時出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?11.光敏感性/光毒性 在使用氟喹諾酮類抗生素后暴露于陽光或紫外線照射下，會發(fā)生中度至嚴(yán)重的光敏性/光毒性反應(yīng)，后者可能表現(xiàn)過度的曬傷反應(yīng)(例如燒灼感、紅斑、水泡、滲出、水腫)，常出現(xiàn)在暴露于光的部位(通常是頸部的"V"型區(qū)域、前臂伸肌表面、手的背部)。因此，應(yīng)該避免過度暴露于光源下。發(fā)生光毒性反應(yīng)時應(yīng)停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

鹽酸安妥沙星對孕婦及哺乳期婦女的療效和安全性尚未建立。因此，鹽酸安妥沙星禁用于孕婦和哺乳期婦女。

兒童用藥

鹽酸安妥沙星對兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。動物實驗（幼鼠）中發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對承重關(guān)節(jié)有異常損傷。因此，鹽酸安妥沙星禁用于18歲以下患者。

老年用藥

本品主要經(jīng)腎臟排泄（參見“藥代動力學(xué)”），因高齡患者大多腎功能低下，可能會出現(xiàn)血藥濃度增加。因此，應(yīng)注意用藥劑量慎重給藥。

藥物相互作用

本品與茶堿進(jìn)行的藥物相互作用研究表明，鹽酸安妥沙星與其他喹諾酮類藥物相似，能抑制茶堿的代謝，安妥沙星顯著增加茶堿的血藥濃度，約增加30％，伴隨尿中茶堿的兩種代謝物的排泄量顯著增加，茶堿的排泄量增加。安妥沙星單次用藥對茶堿的影響較小，而多次用藥表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，提示安妥沙星可能是茶堿代謝酶的機(jī)制性抑制劑。因此，臨床上盡量避免合用。如需同時應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度，據(jù)以調(diào)整劑量。 考慮到喹諾酮類藥物可能會與鎂或鋁制劑、甾體類消炎藥物等存在相互作用的報道，但本品尚未進(jìn)行與含鎂或鋁的抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子（如鐵）、含鋅的多種維生素制劑、華法令或其衍生物、非甾體類抗炎藥物、口服降血糖藥、環(huán)孢菌素、地高辛、丙磺舒同時使用時的藥物相互作用研究。因而，臨床上盡量避免合用。

藥理毒理

1.急性毒性 小鼠一次口服鹽酸安妥沙星LD50為1929mg/kg，95％可信限為1664~2235mg/kg。小鼠一次靜脈注射鹽酸安妥沙星LD50為：215.8mg/kg，95％可信限為196.2~237.3mg/kg。小鼠給藥后主要表現(xiàn)為活動減少，臟器未見明顯病理性改變。 大鼠口服鹽酸安妥沙星LD50>3000mg/kg；靜脈注射鹽酸安妥沙星LD50>200mg/kg。毒性靶器官可能為肝臟、心以及肺，口服給藥時對胃腸道有毒性作用。 2.長期毒性 1）犬長期毒性試驗 犬分別口服鹽酸安妥沙星8、24、48mg/kg/天，連續(xù)給藥3給月，停藥恢復(fù)1個月。各給藥組犬給藥后均出現(xiàn)程度不同的后肢乏力，全身顫抖等，該表現(xiàn)有明顯的劑量相關(guān)性，提示本品對動物的神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)有影響。高、中劑量組各有2只犬給藥后見眼瞼皮膚輕度浮腫，提示本品可能影響犬的水鹽代謝。 提高給藥劑量，對本品的毒性做進(jìn)一步評價。Beagle犬口服安妥沙星72mg/kg/天，連續(xù)給藥3個月。給藥犬表現(xiàn)為后肢乏力、趴地、全身顫抖；臉部皮膚及雙耳浮腫；給藥第9周起體重增長減慢，進(jìn)食量下降；給藥后3個月，心率較給藥前明顯減慢，心電圖QTc間期明顯延長；血液生化檢測見ALT、AST、Crea升高，TP和ALB降低；血液學(xué)檢測未見異常。 給藥組犬膽囊充盈，可見少許黑褐色泥沙樣結(jié)石，腸系膜淋巴結(jié)、腸粘膜充血以及肝臟顏色變淺等。病理組織學(xué)檢查顯示：給藥組肝臟見散在肝細(xì)胞小灶性壞死，伴炎細(xì)胞浸潤，周圍可見雙核肝細(xì)胞數(shù)量稍增多，枯否氏細(xì)胞吞噬棕黃色色素顆?，F(xiàn)象增多；腸系膜淋巴結(jié)髓質(zhì)竇內(nèi)出血等。其余未見明顯與藥物相關(guān)的變化。 犬長毒試驗中進(jìn)行的毒代動力學(xué)試驗結(jié)果顯示，連續(xù)給藥90天，未引起QT間期延長的48mg/kg組Cmax和AUC0-24分別為12.415±2.08μg/ml和126.5±21.4μg.h/ml，引起QT間期延長的72mg/kg組Cmax和AUC0-24分別為27.54±3.2μg/ml和245.99±49.9μg.h/ml。 連續(xù)90天給藥，Beagle犬的胸骨骨關(guān)節(jié)軟骨和長骨膝關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行病理切片觀察，結(jié)果未見軟骨細(xì)胞變性或基質(zhì)丟失，與對照組相比未見明顯差異。 上述兩個犬的毒性研究，本品的主要毒性表現(xiàn)為：給藥后導(dǎo)致后肢乏力、致臉部皮膚浮腫；Beagle犬口服72mg/kg連續(xù)3個月，心電圖QTc間期延長；肝臟功能受損，病理學(xué)檢查見肝細(xì)胞小灶性壞死。上述結(jié)果提示本品對犬的主要毒性靶器官為心、肝臟。 本試驗的無毒性劑量為8mg/kg。 2）大鼠長期毒性 大鼠口服鹽酸安妥沙星40、80、160mg/kg/天，連續(xù)給藥3個月，停藥恢復(fù)1個月。所有給藥組大鼠均出現(xiàn)不規(guī)律的流涎，流涎的發(fā)生時間以及頻率與劑量有明顯相關(guān)；停藥后，流涎現(xiàn)象消失。給藥各組大鼠的血象、生化以及病理學(xué)檢查等均未出現(xiàn)與給藥相關(guān)的病理性改變。本實驗表明，本品對大鼠的植物神經(jīng)系統(tǒng)可能有影響。 大鼠長期給藥的無毒性劑量為160mg/kg。 3.遺傳毒性 1）細(xì)胞染色體畸變試驗：以本品對細(xì)胞的IC50值作為最大濃度，依次倍比稀釋三個濃度，分別在有或沒有S9條件下考察本品對CHL細(xì)胞染色體的致畸變作用。結(jié)果：在所有的條件下，中、低濃度組染色體的畸變率均在5％以下，高濃度組（IC50）細(xì)胞的染色體畸變率35％，表明鹽酸安妥沙星在高劑量下對CHL細(xì)胞有潛在誘導(dǎo)染色體畸變作用。 2）細(xì)胞基因突變試驗：用V79細(xì)胞株檢測鹽酸安妥沙星對次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶位點（HGPRT）的致突變作用。在有或沒有S9的條件下，鹽酸安妥沙星300μg/ml對V79細(xì)胞無誘發(fā)HGPRT基因突變的作用。 3）小鼠骨髓微核試驗：小鼠口服1.0、0.5、0.25g/kg安妥沙星，連續(xù)給藥2天，末次給藥后24小時觀察對小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核形成的影響。結(jié)果本品不誘發(fā)骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核的形成。 上述資料提示：本品在較大劑量下可能有潛在的染色體致畸作用。 4.生殖毒性 1）一般生殖毒性試驗：雄性大鼠在精子生成期、雌性大鼠在卵母細(xì)胞生長發(fā)育期和胚胎早期給予鹽酸安妥沙星，劑量在40-320mg/kg/d時，鹽酸安妥沙星對雌性和雄性大鼠生殖能力無明顯影響。 2）致畸敏感期毒性研究：鹽酸安妥沙星無致畸作用，50mg/kg劑量為孕鼠和胚胎發(fā)育無毒劑量。 家兔在孕6-18天經(jīng)口給予鹽酸安妥沙星40、80和160mg/kg/day，對家兔未顯示明顯的致畸作用。但80和160mg/kg組對母體有較為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。本試驗條件下，鹽酸安妥沙星對家兔無明顯致畸作用，但對孕兔有明顯的毒性反應(yīng)。40mg/kg為本試驗的無毒性反應(yīng)劑量。 3）圍產(chǎn)期生殖毒性試驗：大鼠圍產(chǎn)期給藥，劑量在40-320mg/kg/d范圍內(nèi)鹽酸安妥沙星除造成部分F0代母鼠給藥后流涎外，對F0代母鼠的行為、活動、體重及胚胎無明顯影響，對F1代大鼠生長發(fā)育、哺乳期存活能力、生理發(fā)育、神經(jīng)行為能力、運(yùn)動協(xié)調(diào)性、游泳衰竭時間、學(xué)習(xí)與記憶能力、自主活動、生殖能力及F2代仔鼠生存能力和生長發(fā)育等均無明顯影響。320mg/kg為本試驗的無毒性反應(yīng)劑量。 5.光毒性試驗 Balb/c小鼠口服鹽酸安妥沙星50、100、200mg/kg三個劑量，連續(xù)給藥7天，每天用紫外線照射，強(qiáng)度為21.6J/cm2。結(jié)果所有鹽酸安妥沙星劑量組未表現(xiàn)出明顯的光毒性。與其它喹諾酮類藥物比較，光毒性明顯低于洛美沙星、司帕沙星和環(huán)丙沙星，與諾氟沙星相當(dāng)。 6.藥代動力學(xué) 1）分布：大鼠實驗表明鹽酸安妥沙星在體內(nèi)分布廣，除腦和脂肪組織外，其他組織濃度均高于血漿藥物濃度，其中以肺、脾、腸、胃和腎濃度最高，在肝和卵巢也有較高的濃度。 2）代謝：大鼠實驗顯示在膽汁中發(fā)現(xiàn)高濃度的葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物，提示人膽汁中也可能存在該代謝物。 3）血漿蛋白結(jié)合：用平衡透析法測得鹽酸安妥沙星在人血漿中血漿蛋白結(jié)合率為17.52％，同多數(shù)喹諾酮類藥物相似，鹽酸安妥沙星屬于低蛋白結(jié)合率藥物。 7.對豚鼠心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流（IK）的影響：用膠原酶消化豚鼠單個心室肌細(xì)胞，采用全細(xì)胞膜片鉗記錄的方法，觀察不同濃度的鹽酸安妥沙星對IK的影響，以相應(yīng)濃度的乳酸左氧氟沙星做陽性對照。結(jié)果：鹽酸安妥沙星對IK電流有抑制作用，并呈濃度依賴性。左氧氟沙星也有濃度依賴性的抑制IK的作用。

藥物過量

本品未進(jìn)行藥物過量相關(guān)研究，但喹諾酮類藥物過量時，可能出現(xiàn)以下癥狀：惡心、嘔吐、胃痛、胃灼熱、腹瀉、口渴、口腔炎、蹣跚、頭暈、頭痛、全身倦怠、麻木感、發(fā)冷、發(fā)熱、錐體外系癥狀、興奮、幻覺、抽搐、譫狂、小腦共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)壓升高（頭痛、嘔吐、淤血性乳頭癥狀）、代謝性酸中毒、血糖增高、ALT/AST/ALP增高、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加、血小板減少、溶血性貧血、血尿、軟骨/關(guān)節(jié)障礙、白內(nèi)障、視力障礙、色覺異常及復(fù)視。一旦服用過量鹽酸安妥沙星時，應(yīng)根據(jù)患者情況采取以下急救措施及解毒藥： (1)洗胃； (2)吸附藥：活性碳（40～60g加水200ml口服）； (3)瀉藥：硫酸鎂（30g加水200ml），或其他緩瀉藥； (4)輸液（加保肝藥物）：代謝性酸中毒給以碳酸氫鈉注射液，尿堿化給以碳酸氫鈉注射液，以增加本品由腎臟的排泄； (5)強(qiáng)制利尿：給予呋喃苯氨酸注射液； (6)對癥治療：抽搐時應(yīng)予以安定等鎮(zhèn)靜藥物治療。

臨床試驗

（一）I期耐受性試驗 在36名受試者中進(jìn)行了鹽酸安妥沙星單次給藥耐受性試驗，包括50mg組6人，100mg組8人，200mg組8人，400mg組8人，500mg組6人。研究結(jié)果顯示所有受試者對鹽酸安妥沙星的耐受性良好，受試者無任何不適主訴，未出現(xiàn)過敏或光敏反應(yīng)，血尿常規(guī)、生化檢查絕大多數(shù)指標(biāo)都在正常范圍內(nèi)，雖個別指標(biāo)在正常范圍以外，但無臨床意義，腦電圖結(jié)果全部正常。心電圖結(jié)果顯示，200mg組有1名受試者用藥后6小時QT間期延長(536ms)，QTc輕度延長(474ms)，用藥24小時后恢復(fù)正常，考慮本例心電圖QTc延長與用藥有關(guān)，其他受試者（包括大劑量500mg組）的心電圖均正常。 （二）II期臨床試驗 本品II期臨床試驗采用多中心、區(qū)組隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照試驗設(shè)計，鹽酸安妥沙星片首劑0.4g，以后0.2g，一日1次，療程7～14天。本品II期臨床試驗計劃入組288例，實際入組284例，其中鹽酸安妥沙星組（A組）完成126例，未入PPS人數(shù)14例，剔除1例，F(xiàn)AS人群為140例，PPS人群為126例，SS人群為137例；左氧氟沙星組（B組）完成128例，未入PPS人數(shù)14例，剔除1例，F(xiàn)AS人群為142例，PPS人群為128例，SS人群為140例。 1.有效性結(jié)果 兩組病人的一般資料（性別、年齡、病種、病情、基礎(chǔ)疾病和療程等）方面試驗組和對照組患者之間均無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組間基線均衡性良好，具有可比性。 1）總體有效性 研究者對全部病例，AECB和腎盂腎炎治療結(jié)束后1天、治療結(jié)束后7天的臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效進(jìn)行了臨床評價和統(tǒng)計學(xué)分析，其具體結(jié)果為：治療結(jié)束后1天鹽酸安妥沙星組與鹽酸左氧氟沙星組FAS人群的臨床治愈率分別為60.7％和55.6％，PPS人群的臨床治愈率分別為66.7％和60.9％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為88.7％和86.8％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為95.9％和92.5％；二組FAS人群的綜合療效痊愈率分別為62.3％和54.4％，PPS人群的綜合療效痊愈率分別為67.0％和58.5％。治療結(jié)束后7天二組FAS人群的臨床治愈率分別為67.1％和65.5％，PPS人群的臨床治愈率分別為73.8％和71.1％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為89.6％和89.5％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為95.9％和94.3％；二組FAS人群的綜合療效痊愈率分別為70.8％和65.8％，PPS人群的綜合療效痊愈率分別為76.3％和69.8％。上述結(jié)果比較，組間比較無統(tǒng)計學(xué)顯著差異（P>0.05）。 2）各病種有效性 治療慢性支氣管炎急性發(fā)作(AECB)： 鹽酸安妥沙星組68例，鹽酸左氧氟沙星組70例進(jìn)入FAS人群；鹽酸安妥沙星組62例，鹽酸左氧氟沙星組66例進(jìn)入PPS人群。在治療結(jié)束后1天鹽酸安妥沙星組與鹽酸左氧氟沙星組FAS人群的臨床治愈率分別為47.1％和41.4％，PPS人群的臨床治愈率分別為50.0％和43.9％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)治愈率分別為45.7％和37.3％，PP人群的細(xì)菌學(xué)治愈率分別為46.5％和38.0％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為91.3％和94.1％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為95.3％和94.0％，對臨床主要致病菌肺炎克雷伯菌的細(xì)菌清除率分別為100％和91.7％；二組FAS人群的綜合療效痊愈率分別為45.7％和37.3％，PPS人群的綜合療效痊愈率分別為46.5％和38.0％。 治療腎盂腎炎： 鹽酸安妥沙星組與鹽酸左氧氟沙星組均有72例進(jìn)入FAS人群；鹽酸安妥沙星組64例，鹽酸左氧氟沙星組62例進(jìn)入PPS人群。鹽酸安妥沙星組和鹽酸左氧氟沙星組在治療結(jié)束后1天FAS人群的臨床治愈率分別為73.6％和69.4％，PPS人群的臨床治愈率分別為82.8％和79.0％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)治愈率分別為76.7％和68.3％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)治愈率分別為85.2％和76.8％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為91.3％和94.1％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為95.3％和94.0％，對臨床主要致病菌大腸埃希菌的細(xì)菌學(xué)清除率分別為100％和90.9％；二組FAS人群的綜合療效痊愈率分別為86.7％和81.0％，PP人群的綜合療效痊愈率分別為96.3％和91.1％。 從具體病種分析，對于鹽酸安妥沙星組與鹽酸左氧氟沙星組治療AECB病例，其治療結(jié)束后1天的臨床治愈率、細(xì)菌清除率和綜合療效治愈率的非劣性分析（FAS和PPS）結(jié)果表明，鹽酸安妥沙星療效非劣于鹽酸左氧氟沙星，即臨床上鹽酸安妥沙星治療AECB的療效不差于鹽酸左氧氟沙星，但是，而治療結(jié)束后7天時的臨床治愈率、細(xì)菌清除率和綜合療效治愈率不能得出鹽酸安妥沙星療效非劣于陽性對照藥鹽酸左氧氟沙星的結(jié)論。對于鹽酸安妥沙星組與鹽酸左氧氟沙星組治療腎盂腎炎病例，其治療結(jié)束后1天及治療結(jié)束后7天的臨床治愈率、細(xì)菌清除率和綜合療效治愈率的非劣性分析，鹽酸安妥沙星療效非劣于陽性對照藥鹽酸左氧氟沙星，即臨床上鹽酸安妥沙星治療急性腎盂腎炎的療效不差于鹽酸左氧氟沙星。 2.安全性結(jié)果 1）癥狀體征 試驗組與藥物相關(guān)的臨床不良事件有22例，輕度16例，中度4例，重度2例，依次表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹痛、頭痛、頭暈、眩暈、耳鳴、失眠、尿頻、皮疹、皮膚瘙癢、雙下肢水腫、乏力，發(fā)生率（以例數(shù)計）16.06％。對照組與藥物相關(guān)的臨床不良事件有8例，輕度6例，中度2例，重度0例，表現(xiàn)基本類似，發(fā)生率（以例數(shù)計）5.71％。 2）實驗室檢查 試驗組與藥物相關(guān)的實驗室異常不良事件有13例，輕度11例，中度2例，重度0例，依次表現(xiàn)為ALT升高、AST升高、LDH升高、TBIL升高、GGT升高、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加和室早。試驗組與藥物相關(guān)的實驗室異常不良事件有13例，輕度11例，中度2例，重度0例，發(fā)生率（以例數(shù)計）9.49％。對照組與藥物相關(guān)的實驗室異常不良事件有12例，輕度11例，中度1例，重度0例，表現(xiàn)基本類似，但未見室早。 QTc間期 本次試驗QTc間期計算的方法為：采用Bazett氏校正公式，一般測量6個心動周期求其平均值，測得QT后按Bazett氏公式（QTc=QT/R-R的平方根）求出QTc。在治療后第1天和第7天，QTc間期與基線比較未見顯著性差異，QTc間期與QT間期在組間和組內(nèi)前后比較也未見顯著性差異。 共有4例因不良事件退出試驗，其中鹽酸安妥沙星組有1例因頭暈/惡心停藥，很可能有關(guān)；1例皮疹、1例惡心/眩暈（均為可能有關(guān)）而停用藥物并退出試驗；鹽酸左氧氟沙星組中有1例因皮疹/失眠（可能有關(guān)）停用藥物并退出試驗，以上4例患者停藥后自覺不適癥狀均改善或消失，未予特殊治療。本臨床試驗過程中無嚴(yán)重不良事件報告。 血糖影響 本項研究中，鹽酸安妥沙星組觀察有2例次血糖升高（1.46％），鹽酸左氧氟沙星組有3例次血糖升高（2.14％），均為輕度升高，其中4例為餐后血糖（鹽酸安妥沙星組2例，鹽酸左氧氟沙星組2例），判斷為無關(guān)；1例為可能無關(guān)。沒有報告與研究藥物有關(guān)的血糖影響。 臨床試驗過程中所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是輕度和中度，臨床試驗過程中無嚴(yán)重不良事件報告，兩組不良事件組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。 （三）III期臨床試驗 本品III期臨床試驗采用區(qū)組隨機(jī)化、雙盲雙模擬、多中心、平行對照的臨床試驗設(shè)計方法，評價鹽酸安妥沙星片和對照藥鹽酸左氧氟沙星片治療急性細(xì)菌性感染包括呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染的安全性和有效性。主要觀察與評價指標(biāo)包括：臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、綜合療效和臨床不良反應(yīng)與化驗異常。給藥方法為鹽酸安妥沙星組首次0.4g，以后每次0.2g，一日1次，療程7～14天，鹽酸左氧氟沙星組每次0.2g，一日2次，療程7～14天。 本品III期臨床試驗共入選719例，其中左氧氟沙星組（A組）入選360例，剔除2例；進(jìn)入全分析集(FAS)358例，進(jìn)入符合方案集(PPS)341例，安全集（SS）358例。安妥沙星組（B組）入選359例，剔除1例；進(jìn)入全分析集(FAS)358例，進(jìn)入符合方案集(PPS)330例，安全集（SS）356例。 對于呼吸系統(tǒng)感染，本試驗共入組239例，其中左氧氟沙星組入選120例，未入PPS集5例，剔除1例；安妥沙星組入選119例，未入PPS集11例，無剔除病例。本試驗納入PPS集分析共222例，其中左氧氟沙星組114例，安妥沙星組108例；納入FAS分析共238例，其中左氧氟沙星組、安妥沙星組均為119例；納入SS分析共236例，其中左氧氟沙星組119例，安妥沙星組117例。 對于泌尿系統(tǒng)感染，共入選240例，其中左氧氟沙星組入選120例，未入PPS集8例，剔除1例；安妥沙星組入選120例，未入PPS集9例，無剔除病例。本試驗共納入PPS集分析222例，其中左氧氟沙星組111例，安妥沙星組111例；納入FAS分析共239例，其中左氧氟沙星組119例，安妥沙星組120例；納入SS分析共238例，左氧氟沙星組、安妥沙星組均為119例。 對于皮膚軟組織感染，共入選239例，其中左氧氟沙星組入選120例，未入PPS集4例；安妥沙星組入選119例，未入PPS集8例。本試驗共納入PPS集分析227例，其中左氧氟沙星組116例，安妥沙星組111例；納入FAS分析共239例，其中左氧氟沙星組120例，安妥沙星組119例。 1.有效性結(jié)果 本品Ⅲ期臨床試驗在本品Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行，以中度呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染和皮膚（包括皮膚軟組織）感染的住院和門診患者為受試者，由于病例分布極為不均，有些病種不具代表性，根據(jù)本品藥效學(xué)、PK/PD結(jié)果及Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，按照主要病種依次進(jìn)行臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效分析。呼吸系統(tǒng)感染分析病種為肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作以及入選例數(shù)最多的急性支氣管炎，泌尿系統(tǒng)分析病種為急性腎盂腎炎、急性膀胱炎，皮膚感染分析病種為傷口感染和多發(fā)性毛囊炎。 1）總體療效： 治療急性細(xì)菌性感染包括呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染的總體有效性：治療結(jié)束后1天，安妥沙星組和左氧氟沙星組FAS人群的臨床治愈率分別為77.9％和76.5％，PPS人群的臨床治愈率分別為81.5％和78.0％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為96.0％和96.9％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為96.6％和98.4％；治療結(jié)束后7天，安妥沙星組和左氧氟沙星組FAS人群的臨床治愈率分別為83.5％和84.4％，PPS人群的臨床治愈率分別為86.7％和86.2％；二組FAS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為96.8％和97.3％，PPS人群的細(xì)菌學(xué)清除率分別為97.5％和98.8％。上述結(jié)果統(tǒng)計學(xué)分析差異無顯著性（P>0.05）。 2）各病種療效 各病種的觀察結(jié)果如下表1、表2和表3。 表1.治療結(jié)束后1天呼吸道感染臨床小結(jié)表 N：可評價病例數(shù)或細(xì)菌分離數(shù)；n：治愈或痊愈的例數(shù)或細(xì)菌清除數(shù)。 表2.治療結(jié)束后1天泌尿系統(tǒng)感染臨床小結(jié)表 表3.治療結(jié)束后1天皮膚軟組織感染臨床小結(jié)表 肺炎入選病例數(shù)較少（可以進(jìn)行綜合療效評價病例僅5例），目前的臨床療效尚不能說明對本病種的有效性，需要在今后的臨床研究中擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步確證。慢性支氣管炎急性發(fā)作，是在II期臨床試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究，病例數(shù)雖然不多（可以進(jìn)行綜合療效評價病例12例），但研究結(jié)果可初步確證鹽酸安妥沙星治療肺炎克雷伯菌引起的慢性支氣管炎的有效性。急性支氣管炎，入選病例數(shù)最多的病種（可以進(jìn)行綜合療效評價病例32例），結(jié)果表明鹽酸安妥沙星與鹽酸左氧氟沙星一樣治療由肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起的急性支氣管炎臨床有效。雖然急性支氣管炎病例較多，但基于該病種主要由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等引起，偶爾由肺炎支原體、肺炎衣原體或百日咳博德特菌引起，不建議抗菌治療為基本治療原則，因此，該病種不納入適應(yīng)證。這些病種的非劣效性分析結(jié)果顯示，部分療效指標(biāo)顯示上述三個病種的療效鹽酸安妥沙星組非劣于鹽酸左氧氟沙星組，但從能反應(yīng)療效最客觀的綜合療效指標(biāo)痊愈率（治療結(jié)束后1天和7天）分析結(jié)果來看，尚不能得出鹽酸安妥沙星組非劣于鹽酸左氧氟沙星組的結(jié)論，可能與病例數(shù)過少有關(guān)。雖然急性支氣管炎病例數(shù)相對較多，但可評價療效的病例數(shù)不足，也不能得出鹽酸安妥沙星組非劣于鹽酸左氧氟沙星組。 鹽酸安妥沙星與鹽酸左氧氟沙星治療急性腎盂腎炎以及急性膀胱炎，兩藥療效相似，在臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效、綜合療效上均取得較好治療效果。對于臨床主要致病菌大腸埃希菌達(dá)到較好的清除。對上述病種進(jìn)行的非劣效性分析結(jié)果顯示，對于急性膀胱炎，治療結(jié)束后1天綜合療效，PPS集不能得出非劣于對照藥品，但治療結(jié)束后7天綜合療效，可以得出非劣于對照藥品；對于急性腎盂腎炎，治療結(jié)束后1天、7天綜合療效，鹽酸安妥沙星組非劣于鹽酸左氧氟沙星組。 鹽酸安妥沙星與鹽酸左氧氟沙星治療由金黃色葡萄球菌以及凝固酶陰性葡萄球菌引起的傷口感染、多發(fā)性毛囊炎有效。治療急性多發(fā)性毛囊炎治療后7天的臨床療效、綜合療效較治療結(jié)束后1天升高。對上述病種進(jìn)行的非劣效性分析結(jié)果顯示，傷口感染、多發(fā)毛囊炎的療效鹽酸安妥沙星組非劣于鹽酸左氧氟沙星組。 2.安全性結(jié)果 本研究全組共有714例進(jìn)入安全性評價，左氧氟沙星組358例，安妥沙星組356例。左氧氟沙星組358例中共有38例（10.61％）發(fā)生48例次（13.41％）不良事件，與研究藥物相關(guān)的不良事件為33例（9.2％）43例次（12.01％），導(dǎo)致病例脫落的不良事件2例（0.56％）5例次（1.4％）。安妥沙星組356例，共有36例（10.11％）發(fā)生47例次（14.04％）不良事件，與研究藥物相關(guān)的不良事件為29例（8.1％）38例次（10.67％），導(dǎo)致病例脫落的不良事件2例（0.56％）3例次（0.84％）。不良反應(yīng)程度大多為輕度和中度，在繼續(xù)用藥或停藥后緩解和改善。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，兩組的不良事件的發(fā)生率、與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗無差異（P>0.05）。 本研究重點對于安全性分析中的QT/QTc問題進(jìn)行了詳細(xì)分析。在病例核準(zhǔn)過程中，特別對以往機(jī)讀有QT間期延長的7份病例進(jìn)行了核準(zhǔn)，482號、586號受試者未進(jìn)行終點的心電圖評價，按照前一個觀察點數(shù)據(jù)評價后為正常心電圖。其余Ⅲ期臨床病例經(jīng)心血管?？漆t(yī)生手工測量后沒有發(fā)現(xiàn)心電圖QTc明顯延長。 藥理作用 1.抗菌作用機(jī)制 本品為左氧氟沙星結(jié)構(gòu)改造的氟喹諾酮類抗菌藥物。左氧氟沙星的主要作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II）的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制而達(dá)到抗菌作用。 2.抗菌活性 抗菌實驗結(jié)果表明，本品對大部分的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有抗菌活性。體外試驗顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸桿菌，以及非典型致病菌如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌均有抗菌活性。 安妥沙星對革蘭陽性需氧菌有抗菌活性的細(xì)菌主要包括：金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌（MSSE）、中間型葡萄球菌、腐生葡萄球菌、A群鏈球菌（化膿性鏈球菌）和B群鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌。 對革蘭陰性需氧菌有抗菌活性的細(xì)菌主要包括：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、卡他莫拉菌、變形桿菌屬、傷寒沙門菌、痢疾桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、普魯威登斯菌及嗜麥芽窄食單胞菌，以及淋球菌。 體外抗菌活性研究顯示：本品對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌（MRSE）的MIC50均為2mg/L。對中間型葡萄球菌、腐生葡萄球菌、A群鏈球菌、B群鏈球菌具有較強(qiáng)抑制活性。本品在≤0.25mg/L濃度即可抑制50％的大腸埃希菌（環(huán)丙沙星敏感株）、不動桿菌（環(huán)丙沙星敏感株）、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、痢疾桿菌。本品對流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌（環(huán)丙沙星敏感株）、枸櫞酸桿菌、普魯威登斯菌及嗜麥芽窄食單胞菌、脆弱類桿菌、淋球菌同樣具有較強(qiáng)抗菌活性。安妥沙星對臨床分離致病菌的體外抗菌活性見下表。 安妥沙星對臨床分離致病菌的體外抗菌活性 注：MSSA:甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌；MRSA:甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌；MSSE:甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌；MRSE:甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌；CPLX：環(huán)丙沙星。 殺菌試驗顯示，本品在1/2MIC、MIC、2MIC、4MIC濃度時就有顯著的殺菌作用；與細(xì)菌作用24小時，可殺滅99％的細(xì)菌。

藥代動力學(xué)

健康受試者單次口服300、400和500mg鹽酸安妥沙星后，測得達(dá)峰時間(Tmax)分別為1.09±0.58,1.40±0.48,1.62±0.58小時，說明藥物吸收較快，峰濃度(Cmax)分別為2.91±0.43、3.53±0.52、4.32±0.10mg/L?？诜}酸安妥沙星后，鹽酸安妥沙星在人體內(nèi)血藥濃度-時間曲線符合二房室模型特征，估算的分布半衰期(T1/2α)分別為7.46±3.44、7.49±1.91和9.77±4.60小時，消除半衰期(T1/2β)分別為20.3±4.35、20.22±3.33、20.61±4.58小時，給藥72小時內(nèi)約有40～45％的鹽酸安妥沙星以原形從尿中排出。估算的三種劑量的曲線下面積(AUC0-tn)分別為44.23±6.49、59.67±12.19、80.05±15.79μg.h/ml，峰濃度、AUC0-tn與劑量間存在很好的線性關(guān)系。研究結(jié)果表明，鹽酸安妥沙星在300-500mg劑量范圍內(nèi)，人體內(nèi)的藥代動力學(xué)符合線性動力學(xué)特征。 鹽酸安妥沙星300、400和500mg劑量主要藥代動力學(xué)參數(shù) V/F：總表觀分布容積；CL/F：血漿清除率。 圖1.健康受試者單次口服300、400和500mg鹽酸安妥沙星血藥濃度-時間曲線 每次口服300mg，一日1次，連續(xù)7天用藥，連續(xù)藥代動力學(xué)試驗研究結(jié)果顯示：鹽酸安妥沙星的血藥濃度在用藥4天達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后的平均峰濃度為4.49±0.81mg/L，穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cav)為3.11±0.52mg/L,穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線下面積(AUCss)為74.74±12.58μg.h/ml，120小時尿藥累積排泄率為61.94％。 圖2.健康受試者連續(xù)口服300mgx7天鹽酸安妥沙星血藥濃度-時間曲線 每天給藥1次，每次200mg，首次劑量加倍（400mg），血藥濃度可以在第2日達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。血藥濃度達(dá)峰時間為1.5±0.7小時，穩(wěn)態(tài)峰濃度為2.10±0.39mg/L，谷濃度0.53±0.25mg/L，波動度為1.6±0.4，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線下面積為24.32±6.03μg.h/ml，120小時尿中累積排泄百分率為60.06％。 圖3.健康受試者首劑400mg,連續(xù)口服200mgx6天鹽酸安妥沙星血藥濃度-時間曲線 鹽酸安妥沙星的藥代特征如下： 吸收： 健康志愿者單次口服300，400和500mg鹽酸安妥沙星片的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示：12名受試者三交叉試驗口服300、400和500mg鹽酸安妥沙星片后，血藥濃度達(dá)峰時間分別為1.09±0.58,1.40±0.48,1.62±0.58小時，藥物吸收較快，峰濃度分別為2.91±0.43，3.53±0.52，4.32±0.10μg/ml。口服安妥沙星后，安妥沙星在人體內(nèi)血藥濃度-時間曲線符合二房室模型特征，估算的分布半衰期7.46±3.44、7.49±1.91和9.77±4.60小時，說明藥物在人體中的分布較慢，消除半衰期分別為20.3±4.35、20.22±3.33、20.61±4.58小時，說明藥物在體內(nèi)消除比較慢。估算的三種劑量的AUC0-tn分別為44.23±6.49、59.67±12.19、80.05±15.79μg.h/ml，峰濃度、AUC0-tn與劑量間存在很好的線性關(guān)系。在300-500mg范圍內(nèi)，安妥沙星在人體內(nèi)符合線性動力學(xué)特征，消除半衰期長約20小時左右，較左氧氟沙星的半衰期（6小時）長，同劑量安妥沙星的體內(nèi)暴露（AUC）也高于左氧氟沙星。 連續(xù)7天每日1次口服，每次300mg連續(xù)給藥的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，血藥濃度在給藥4天時達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后的平均谷濃度為4.49±0.81mg/L，平均峰濃度為20.75±2.93mg/L。 比較單次和連續(xù)給藥第7天的藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，單次和多次給藥的半衰期沒有差異，說明連續(xù)給藥的藥物體內(nèi)過程未發(fā)生明顯改變。根據(jù)連續(xù)給藥第1天和第6天的血藥谷濃度計算得知蓄積因子為1.91±0.77。連續(xù)給藥第4天血藥濃度即達(dá)穩(wěn)態(tài)，DF(％)為102.13±23.92、蓄積因子為1.91±0.77，鹽酸安妥沙星在體內(nèi)基本沒有蓄積。 每天給藥1次口服，每次200mg，首次劑量加倍（400mg）的連續(xù)給藥藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，首次劑量加倍可使血藥濃度更快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。血藥濃度達(dá)峰時間1.5±0.7小時，穩(wěn)態(tài)峰濃度為2.10±0.39μg/ml，谷濃度0.53±0.25μg/ml，波動度為1.6±0.4，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線下面積24.32±6.03μg.h/ml。 分布： 大鼠實驗表明安妥沙星在體內(nèi)分布廣，除腦和脂肪組織外，其他組織濃度均高于血漿藥物濃度，其中以肺、脾、腸、胃和腎濃度最高，在肝和卵巢也有較高的濃度，提示在人體中也可能存在類似的現(xiàn)象。但是目前尚缺乏人體研究數(shù)據(jù)。 用平衡透析法測得安妥沙星在人血漿中血漿蛋白結(jié)合率為17.52％，同多數(shù)喹諾酮類藥物相似，安妥沙星屬于低蛋白結(jié)合率藥物。安妥沙星在大鼠血漿中蛋白結(jié)合率為33％,說明存在種屬差異。 代謝： 人口服安妥沙星后，在人體尿中發(fā)現(xiàn)3個I相代謝產(chǎn)物，經(jīng)LC-IT-TOF/MS技術(shù)初步鑒定為N-去甲基安妥沙星、N-氧化安妥沙星和N-去甲基安妥沙星羥化產(chǎn)物，未發(fā)現(xiàn)去NH產(chǎn)物，基本代謝途徑與氧氟沙星類似。在人尿中沒有發(fā)現(xiàn)II相代謝物。 大鼠實驗顯示在膽汁中發(fā)現(xiàn)高濃度的葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物，提示人膽汁中也可能存在該代謝物。但是目前尚缺乏人體研究數(shù)據(jù)。 排泄： 健康受試者單劑量口服300、400和500mg安妥沙星后，72小時內(nèi)尿中原形排泄分?jǐn)?shù)分別為45.5％,43.6％和40.3％，三種劑量的尿中排泄分?jǐn)?shù)相近。假定藥物的口服生物利用度為100％，則有40-60％的藥物在體內(nèi)以原形物或/和代謝物的形式通過糞便排泄以及以代謝物形式經(jīng)尿道排泄。 大鼠體內(nèi)的原形排泄只有22％，80％左右以代謝形式消除。大鼠實驗顯示有1.8％的藥物從膽汁排泄，6.4％的藥物從糞中排泄，提示在人體中也有部分的藥物可能從膽汁排泄或糞中排泄。但是目前尚缺乏人體研究數(shù)據(jù)。 影響因素： 性別因素 在5名健康女性和6名男性受試者中口服300mg鹽酸安妥沙星藥代動力學(xué)研究（同時評價食物對安妥沙星體內(nèi)過程的影響）結(jié)果表明，受試者在禁食或餐后（酸奶：125g，肉包子1個，雞蛋1個）30min內(nèi)口服安妥沙星300mg，無論是進(jìn)食給藥，還是空腹給藥，安妥沙星在男性和女性受試者中的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)都無顯著性差異，提示安妥沙星的藥物代謝動力學(xué)行為不存在性別差異。 食物因素 上述性別對藥物藥代動力學(xué)影響研究同時表明，除了達(dá)峰時間略有延遲外（P>0.05），與禁食比較，餐后服藥的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)無顯著差異，提示正常進(jìn)食不影響安妥沙星的藥物代謝動力學(xué)行為。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

雙鋁箔包裝。6片/板x1板/盒；10片/板x1板/盒；6片/板x2板/盒

有效期

24個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04532009

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20090200

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：安徽省蚌埠市黃山大道3809號

核準(zhǔn)日期

2009年04月15日

修改日期

2014年9月3日