在售 愛譜沙 5mg*12片*2板

藥品名稱

通用名稱：西達本胺片 商品名稱：愛譜沙?（英文：Epidaza?）
英文名稱：ChidamideTablets
漢語拼音：Xidaben’anPian

成份

本品活性成份為西達本胺。 化學名稱：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺 分子式：C22H19FN4O2 分子量：390.42 輔料：聚維酮K30、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、滑石粉、硬脂酸鎂。

性狀

本品為類白色片。

適應癥

1.用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。 該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。 2.聯合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性、絕經后、經內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。 3.聯合R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強的松）用于MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者?；谝豁楇S機對照試驗的完全緩解率（CRR）主要分析結果及無事件生存期（EFS）期中分析結果附條件批準本適應癥，常規(guī)批準將取決于該項研究的主要分析結果及更長期的生存隨訪數據。

規(guī)格

5mg

用法用量

本品需在有經驗的醫(yī)生指導下使用。 推薦劑量及方式 外周T細胞淋巴瘤（PTCL） 西達本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30分鐘服用。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應，建議持續(xù)服藥。 乳腺癌 與芳香化酶抑制劑依西美坦聯用時，西達本胺片用法用量同PTCL，依西美坦推薦劑量為25mg/次，每天一次（具體參考依西美坦說明書）。 MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL） 本品應與R-CHOP聯合使用，建議聯合給藥6個周期，每3周為一個周期。西達本胺片的推薦劑量為20mg/次（4片），每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用；利妥昔單抗于每周期的第1天給予，環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿于每周期第2天給予，強的松于每周期第2~6天給予（見臨床試驗）。聯合方案治療結束后經療效評價為完全緩解的患者建議繼續(xù)接受西達本胺片單藥維持治療24周，推薦劑量為20mg/次（4片），每3周為一個周期，每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用。關于R-CHOP方案中的利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿或強的松的信息，請參閱其各自的說明書。 劑量調整 針對血液學及非血液學不良反應的劑量調整原則見下。 血液學不良反應的處理和劑量調整 在使用本品前，應進行血常規(guī)檢查，相關指標滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常為每周一次）。 3級或4級中性粒細胞降低（中性粒細胞計數<1.0×109/L）時，暫停本品用藥。如果出現3級中性粒細胞降低伴體溫高于38.5℃或4級中性粒細胞降低，則應予以G-CSF等細胞因子治療。應定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L，并經連續(xù)兩次檢查確認，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。 3級或4級血小板降低（血小板計數<50.0×109/L）時，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計數<25.0×109/L或有出血傾向時，應考慮給予成份輸血治療。應定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血小板恢復至≥75.0×109/L，并經連續(xù)兩次檢查確認，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。 3級或4級貧血（血紅蛋白降低至<8.0g/dL）：暫停本品用藥，使用紅細胞生成素（EPO）治療；當血紅蛋白<5.0g/dL時，應給予成份輸血。應定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血紅蛋白恢復至≥9.0g/dL，并經連續(xù)兩次檢查確認，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。 針對以上血液學不良反應進行處理和劑量降低后，如果再次出現4級血液學不良反應或3級中性粒細胞降低伴體溫高于38.5℃，應停止本品治療。 非血液學不良反應的處理和劑量調整 如果出現3級非血液學不良反應，應暫停用藥并給予對癥治療。醫(yī)生應根據具體不良反應情況，定期進行相關項目的檢查和監(jiān)測，待不良反應緩解至≤1級時可恢復西達本胺用藥，但劑量應降低至20mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級不良反應，應停止西達本胺治療。 用藥過程中如果出現4級非血液學不良反應，應停止本品治療。 聯合用藥下出現3級非血液學不良反應時，醫(yī)生應根據具體不良反應情況判斷其與相關藥物的關聯性；如果該不良反應與西達本胺所聯合的藥物相關，應參考該藥物的說明書進行相應的處理和劑量調整。 與R-CHOP聯用時的不良反應處理和劑量調整 本品與R-CHOP聯用治療MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的DLBCL患者時，用藥前應進行血常規(guī)檢查，相關指標滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板計數≥90×109/L，血紅蛋白≥90g/L。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常為每周一次）。建議在第2~6周期的每周期第1天給藥前72小時內進行血常規(guī)檢查，并達到以下標準： ??中性粒細胞≥1.5×109/L，即正?；颉?級 ??血小板≥75×109/L，即正?；颉?級 ??血紅蛋白≥80g/L，即正?；颉?級 如果上述指標任一項未達到標準，建議推遲西達本胺聯合R-CHOP治療，并給予對癥支持治療，建議延遲期內每3~4天重復血常規(guī)檢查。 在下一周期開始用藥前若存在3級非血液學毒性（除外惡心、嘔吐、禿頭癥），需延遲聯合治療至毒性恢復至正?；颉?級時開始原劑量用藥或對環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿中1種或多種藥物降低1個劑量水平用藥（由臨床醫(yī)生根據毒性類型和藥品說明書確定）。若不良反應在經對癥治療且延遲下一周期治療超過14天仍未恢復至上述標準，則建議結束聯合治療。 本品與R-CHOP聯合治療時周期內常見不良反應的劑量調整方案見表1。 特殊人群 尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。

不良反應

由于臨床試驗中的患者人群、觀察人數及實施條件等綜合情況有所不同，所研究藥物在不同臨床試驗中所觀察到的不良反應發(fā)生率可能并不一致，也可能無法準確反映出臨床治療實踐中觀察到的情況。 外周T細胞淋巴瘤（PTCL） 西達本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數據，主要來源于一項關鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=19）的研究結果；西達本胺片上市后PTCL患者單藥與聯合用藥應用的安全性數據，主要來源于臨床治療真實世界的安全性主動監(jiān)測結果。 臨床研究不良反應情況 不良反應情況，來自以下兩項臨床試驗研究。 PTCL關鍵性II期臨床試驗：研究入組83例患者，采用每周服藥兩次、每次30mg的服藥方式，平均治療時間為4.4月（范圍：<1月~37.4+月），治療時間≥6個月的患者有16例（19.3％），治療時間超過1年的患者有8例（9.6％）。PTCL探索性II期臨床試驗：研究入組19例患者，分為兩個組，分別接受30mg/次和50mg/次的治療，每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。所有患者的平均治療時間為7.6月（范圍：<1月~52.1XxX月），治療時間≥6個月的患者有3例（15.8％），治療時間超過1年的患者有2例（10.5％）。 常見不良反應 臨床試驗中觀察到的常見不良反應有：血液學不良反應，包括血小板計數降低、白細胞或中性粒細胞計數降低、血紅蛋白降低；全身不良反應，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營養(yǎng)系統(tǒng)不良反應，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其它不良反應，包括頭暈、皮疹等。 不良事件 表2列出了兩項臨床試驗中出現的全部不良事件發(fā)生情況（以關鍵性試驗發(fā)生率高低排序；未考慮與藥物的因果關系）。 嚴重不良事件 在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有7例患者（8.4％）發(fā)生8件嚴重不良事件（SAE），其中1例血小板計數降低被判定與西達本胺用藥有關；1例心源性猝死與西達本胺用藥的關系無法判斷；右腳趾壞疽、腸穿孔、白細胞計數增加、乳酸酸中毒各1例，被判定與西達本胺用藥無關或可能無關；1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右側腋窩淋巴結腫大，被判定與西達本胺用藥無關或可能無關。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，有1例（5.3％）患者同時發(fā)生了血小板計數減少和發(fā)熱，被判定與西達本胺用藥有關。 導致停藥的不良事件 在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有14例患者（16.9％）因不良事件導致停用西達本胺片。停藥原因包括血小板計數降低3例（3.6％），白細胞計數降低、肝功能異常各2例（2.4％），食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細胞計數增加各1例（1.2％）。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，有3例患者（15.8％）因不良事件導致停用西達本胺片，其中有2例是因2件不良事件同時發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計數降低2例（10.5％），白細胞計數降低、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例（5.3％）。 導致劑量調整的不良事件 在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有6例患者（7.2％）因不良事件對劑量進行了調整，分別為：3級血小板計數降低3例（3.6％），3級白細胞計數降低2例（2.4％），2級乏力、2級食欲下降、4級白細胞計數降低、4級中性粒細胞計數降低和4級血小板計數降低各1例（1.2％）。其中1例患者將劑量調整至25mg，服藥三次后又升高至30mg，另外5例患者均調整劑量至20mg，并一直維持該劑量至結束試驗。 上市后應用不良事件報道 西達本胺片上市后應用的安全性數據主要來自一項上市后主動監(jiān)測研究。這項研究于2015年3月啟動，截至2017年12月，共計對1716例真實世界的PTCL患者進行安全性隨訪。由于本項安全性數據監(jiān)測為非干預性研究，大部分患者服用西達本胺片時還聯合了其他抗腫瘤藥物，因此不能可靠地估計不良事件發(fā)生與西達本胺片的因果關系。 西達本胺片上市后主動監(jiān)測研究不良事件報告率見表3。 表3西達本胺片上市后主動監(jiān)測研究不良事件報告情況（n=1716） 上市后監(jiān)測 上市后監(jiān)測到心力衰竭和間質性肺炎的不良事件報告，發(fā)生率不明，相關性尚無法排除。 乳腺癌 西達本胺片在乳腺癌患者中的安全性數據，主要來源于一項多中心、隨機、雙盲對照的確證性III期臨床試驗。試驗共入組365例激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性、絕經后、經內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。試驗組接受西達本胺聯合依西美坦治療，西達本胺每周服藥兩次、每次30mg（6片），依西美坦每日服藥一次、每次25mg。西達本胺與依西美坦聯合治療的平均時間為7.8個周期（范圍0~31周期，每周期28天），治療時間≥6個周期的患者有135例（55.3％），治療時間超過12個周期的患者有61例（25.0％）。對照組接受安慰劑聯合依西美坦治療，安慰劑每周服藥兩次、每次6片，依西美坦每日服藥一次、每次25mg。安慰劑與依西美坦聯合治療的平均時間為6.7個周期（范圍1~28周期，每周期28天），治療時間≥6個周期的患者有52例（43.0％），治療時間超過12個周期的患者有25例（20.7％）。 常見不良反應 在西達本胺片與依西美坦片聯合用藥方案下（即與任一治療藥物相關），常見不良反應（發(fā)生率≥10％）主要為血液學不良反應，包括中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、血小板計數降低和血紅蛋白降低。非血液學常見不良反應主要包括代謝營養(yǎng)類疾病和胃腸系統(tǒng)疾病。表4列出了西達本胺片與依西美坦片聯合用藥方案下發(fā)生率≥10％的不良反應情況。 表4乳腺癌III期臨床試驗中西達本胺聯合依西美坦的常見不良反應（發(fā)生率≥10％） *按美國國家癌癥研究所（NCI）CTC-AEV4.0標準分級。 西達本胺片與依西美坦片聯合用藥方案下發(fā)生率≥5％且<10％的不良反應包括：血肌酸磷酸激酶升高（9.4％）、體重降低（9.4％）、頭暈（9.4％）、心電圖QT間期延長（7.8％）、疲乏（7.8％）、尿路感染（7.4％）、咳嗽（7.4％）、血膽紅素升高（7.0％）、低白蛋白血癥（7.0％）、發(fā)熱（5.7％）、血膽固醇升高（5.3％）、血乳酸脫氫酶升高（5.3％）、頭痛（5.3％）。 聯合用藥方案下的血液學不良反應與西達本胺單藥已知不良反應相似，大部分患者可以通過對癥處理、暫停使用西達本胺或降低西達本胺服藥劑量等措施得到控制和繼續(xù)治療。有5例因血液學不良反應終止了試驗藥物治療，包括3例（1.2％）血小板計數降低和2例（0.8％）中性粒細胞計數降低。無患者出現發(fā)熱性中性粒細胞降低；無患者因血小板計數降低導致出血。 聯合用藥方案下的非血液學不良反應與西達本胺和依西美坦已知不良反應特征相似，嚴重程度以1~2級為主，均可好轉或恢復，無后遺癥發(fā)生。 MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的彌漫大B細胞淋巴瘤 西達本胺片在MYC和BCL2表達陽性的DLBCL患者中的安全性數據，主要來自于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的確證性III期臨床試驗。試驗共入組423例初治、MYC和BCL2表達陽性的DLBCL患者。試驗組（n=211）接受西達本胺聯合標準R-CHOP化療方案，對照組（n=212）接受安慰劑聯合標準R-CHOP化療方案，兩組均治療6周期，每3周為1個治療周期。西達本胺/安慰劑于每周期第1、4、8、11天服藥1次，每次20mg。聯合治療結束后療效評價為完全緩解的患者繼續(xù)按照原用法用量接受西達本胺或安慰劑單藥維持治療24周。兩組患者聯合治療期中西達本胺/安慰劑聯合標準R-CHOP化療的中位暴露持續(xù)時間均為6個周期。聯合治療結束后，接受西達本胺或安慰劑單藥維持治療的患者分別為135例和111例，兩組患者中位暴露持續(xù)時間均為8個周期。 常見不良反應 聯合治療期，在西達本胺聯合標準R-CHOP方案下（即與任一治療藥物相關），常見不良反應（發(fā)生率≥10％）主要為血液學不良反應，包括貧血、白細胞計數降低、血小板計數降低、中性粒細胞計數降低等。非血液學常見不良反應主要包括脫發(fā)、胃腸反應、電解質紊亂、乏力、發(fā)熱、感染性肺炎等。表5列出了西達本胺聯合R-CHOP方案下發(fā)生率≥10％的不良反應情況。 表5MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中西達本胺聯合R-CHOP的常見不良反應（發(fā)生率≥10％） 西達本胺單藥維持治療期中，常見不良反應（發(fā)生率≥10％）主要包括：中性粒細胞計數降低（85.9％）、白細胞計數降低（81.5％）、血小板計數降低（61.5％）、貧血（40.0％）、淋巴細胞計數降低（28.9％）、高甘油三酯癥（14.1％）和低血鉀癥（11.1％）。其中發(fā)生率≥5％的3級及以上不良反應包括：中性粒細胞計數降低（63.0％）、白細胞計數降低（25.2％）、淋巴細胞計數降低（11.1％）和血小板計數降低（9.6％）。

禁忌

對西達本胺或其任何成份過敏患者、妊娠期女性患者、嚴重心功能不全患者紐約心臟病學會（NYHA）心功能不全分級IV級，禁用本品。

注意事項

一般注意事項 血液學不良反應 服用西達本胺片治療時，可能會出現血小板計數降低、白細胞計數降低、血紅蛋白濃度降低等血液學不良反應。 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），50.0％患者發(fā)生血小板計數降低，37.3％患者發(fā)生白細胞計數降低，18.6％患者發(fā)生中性粒細胞計數降低，8.8％患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低和血紅蛋白濃度降低分別為23.5％、12.7％、9.8％和4.9％（詳見不良反應表1）。 在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關的血液學不良反應發(fā)生率分別為：中性粒細胞計數降低80.7％，白細胞計數降低79.1％，血小板計數降低74.2％，血紅蛋白降低29.9％；安慰劑與依西美坦組（n=121）的血液學不良反應發(fā)生率分別為：中性粒細胞計數降低19.0％，白細胞計數降低20.7％，血小板計數降低10.7％，血紅蛋白降低13.2％。其中≥3級血液學不良反應發(fā)生率分別為：西達本胺與依西美坦聯合治療方案下中性粒細胞計數降低48.8％，白細胞計數降低17.2％，血小板計數降低27.1％，血紅蛋白降低3.3％；安慰劑與依西美坦組中性粒細胞計數降低0.8％，白細胞計數降低0.8％，血小板計數降低1.7％，血紅蛋白降低0.8％（詳見不良反應表4）。 在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺聯合R-CHOP治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關的血液學不良反應發(fā)生率分別為：貧血83.4％，白細胞計數降低83.4％，血小板計數降低79.6％，中性粒細胞計數降低76.8％，淋巴細胞計數降低43.1％；安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）的血液學不良反應發(fā)生率分別為：貧血75.0％，白細胞計數降低67.5％，中性粒細胞計數降低58.5％，血小板計數降低50.0％，淋巴細胞計數降低46.7％。其中≥3級的血液學不良反應發(fā)生率分別為：西達本胺聯合R-CHOP組中性粒細胞計數降低59.7％，白細胞計數降低57.8％，淋巴細胞計數降低33.2％，血小板計數降低25.1％，貧血19.0％，骨髓功能衰竭15.6％；安慰劑聯合R-CHOP組中性粒細胞計數降低45.3％，白細胞計數降低44.8％，淋巴細胞計數降低31.1％，血小板計數降低13.2％，貧血9.0％，骨髓功能衰竭9.0％（詳見不良反應表5）。 在服藥過程中，建議每周進行一次血常規(guī)檢查。當出現≥3級血液學不良反應時，應進行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規(guī)檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后可以恢復用藥（詳見用法用量血液學不良反應的處理和劑量調整）。 肝功能異常 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現肝功能檢測指標異常，包括γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）升高（6.9％）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（5.9％）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（4.9％）、膽紅素升高（1.0％）。這些異常多為1~2級，3級異常的情況為γ-GGT升高（2.0％）、ALT升高（1.0％）、AST升高（1.0％）。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到有ALT升高（7.1％）、AST升高（5.9％）、血膽紅素升高（0.4％）等肝功能檢測指標異常，多為1~2級。 在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關的肝功能檢測指標異常，主要包括AST升高（18.4％）、ALT升高（17.6％）、γ- GGT升高（14.3％）、血膽紅素升高（7.0％）；其中≥3級的分別為γ-GGT升高（2.9％）、血膽紅素升高（0.4％），其它均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，肝功能檢測指標異常包括AST升高（14.9％）、ALT升高（12.4％）、γ-GGT升高（6.6％）、血膽紅素升高（2.5％）；其中≥3級的分別為ALT升高（1.7％）、AST升高（1.7％）、γ-GGT升高（0.8％），其它均為1~2級。 在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺與R-CHOP聯合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關的肝功能檢測指標異常，主要包括AST升高（15.2％）、ALT升高（13.7％）、γ-GGT升高（5.2％）、血膽紅素升高（2.8％）、高膽紅素血癥（0.9％）等；其中≥3級的分別為ALT升高（2.8％）、AST升高（1.9％）、γ-GGT升高（0.5％）、肝功能異常（0.5％），其它均為1~2級。在安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）中，肝功能檢測指標異常主要包括ALT升高（16.0％）、AST升高（13.2％）、γ-GGT升高（6.1％）、血膽紅素升高（4.2％）；其中≥3級的主要為γ-GGT升高（1.4％），其它均為1~2級。聯合治療下無患者因肝功能異常相關事件而終止治療。 在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關指標降至正常值時再進行首次藥物服用。在用藥過程中應至少每三周檢測一次肝功能相關指標，如果出現≥3級肝功能指標異常，需暫停用藥，進行對癥治療，增加肝功能指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見用法用量非血液學不良反應的處理和劑量調整）。 目前尚未針對肝功能損傷人群進行研究。中/重度肝功能損傷患者應謹慎服用。 腎功能異常 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到有部分患者出現1或2級腎功能檢測指標異常，包括蛋白尿（4.9％）、尿糖陽性（2.0％）、血肌酐升高（1.0％），均在1~2周內好轉。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到血肌酐升高（1.9％）、尿蛋白（2.0％）。 在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.7％）、血肌酐升高（2.1％），均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，觀察到血肌酐升高（2.5％）、蛋白尿（0.8％），均為1~2級。 在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺與R-CHOP聯合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.3％）、血肌酐升高（2.4％）、尿蛋白檢出（0.5％），均為1~2級。在安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）中，主要包括血肌酐升高（2.8％）、腎功能損害（0.9％）、蛋白尿（0.5％）；其中≥3級的為血肌酐升高（0.5％），其它均為1~2級。試驗期間無患者因腎功能異常終止治療。 建議在用藥過程中應至少每三周檢測一次腎功能指標，如果某一項腎功能檢測指標出現≥3級異常情況，應暫停用藥，進行對癥處理，增加相關腎功指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見用法用量非血液學不良反應的處理和劑量調整）。 目前尚未針對腎功能損傷人群進行研究。中/重度腎功能損傷患者應謹慎服用。 電解質紊亂 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），觀察到低鉀血癥（4.9％）、低鈣血癥（2.0％），均為1~2級。 在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關的電解質紊亂包括低鉀血癥（17.2％），4.1％為3級，其余均為1~2級；低鈣血癥（16.8％），均為1~2級。安慰劑與依西美坦組（n=121）中低鈣血癥2.5％（均為1~2級）、低鉀血癥0.8％（1級）。 在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺與R-CHOP聯合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關的電解質紊亂主要包括低鉀血癥（28.0％）、低鈣血癥（12.3％）、低鈉血癥（8.5％）、電解質失衡（2.4％）、低磷酸血癥（2.4％）等；其中≥3級的有低鉀血癥（9.0％）、低鈉血癥（0.9％）、電解質失衡（0.9％），其它均為1~2級。在安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）中，主要包括低鉀血癥（16.5％）、低鈉血癥（4.2％）、低鈣血癥（3.8％）、電解質失衡（2.4％）等；其中≥3級的有低鉀血癥（2.8％）、高鈣血癥（0.5％）、高鎂血癥（0.5％）、電解質失衡（0.5％）、低鈉血癥（0.5％）。試驗期間無患者因電解質異常的不良反應而終止治療。 建議在用藥過程中應關注電解質水平，定期檢測。出現≥3級異常時應暫停用藥，對癥處理，增加電解質檢測頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平可恢復用藥（詳見用法用量非血液學不良反應的處理和劑量調整）。 特別注意事項 心源性猝死 在西達本胺片單藥治療PTCL關鍵性II期臨床試驗中，1例患者發(fā)生猝死，120現場考慮為心源性。該例患者為NK/T鼻型，經多程放療和化療后復發(fā)，服用本品三次，其猝死與西達本胺用藥的關系無法判斷。在本品用藥過程中，應定期進行心臟安全性相關指標監(jiān)測，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc間期延長 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102）中，觀察到部分患者有QTc間期延長（12.7％），多為1~2級，1例（1.0％）為3級，偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數QTc異?；颊咴诮Y束西達本胺治療時可恢復到正常值范圍。在上市后主動監(jiān)測中，觀察到QTc間期延長的患者比例為1.6％。在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）有7.8％患者觀察到QTc間期延長，均為1~2級。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，3.3％患者QTc間期延長，均為1~2級。在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺聯合R-CHOP組（n=211）心電圖QT間期延長發(fā)生率為5.7％，均為1~2級；安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）心電圖QT間期延長發(fā)生率為4.7％，大多為1~2級，2例（0.9％）為3級。 本品在美國開展的一項I期臨床研究中，使用濃度-QTcF（concentration-QTcF，CQT）模型評價西達本胺對QTc間期的作用，在服藥劑量為20mg~40mg下，所觀察的14例腫瘤患者均為QTcF<450ms，ΔQTcF均≤30ms。CQT模型分析顯示，西達本胺片在20~40mg單劑量下，無延長QTcF間期作用。 與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重QTc間期延長的報道，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標異常，則應在相關指標恢復至正常后方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進行一次心電圖和電解質檢查。如出現QTc>500ms，應暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復用藥應減量（詳見用法用量非血液學不良反應的處理和劑量調整）。對于有QTc間期延長病史、先天性QT延長綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。 心包積液 在PTCL關鍵性II期臨床試驗和探索性II期臨床試驗共計102例患者中，共觀察到8例（7.8％）患者出現少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。在上市后主動監(jiān)測中，心包積液事件罕見。在乳腺癌III期臨床試驗中，未觀察到與治療藥物相關的心包積液事件發(fā)生。在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺聯合R-CHOP治療方案下共觀察到2例（0.9％）患者出現心包積液，均為1~2級；西達本胺單藥維持期間無心包積液事件發(fā)生。安慰劑聯合R-CHOP組未報告心包積液事件。與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重心包積液的報道，建議在本品用藥過程中，每6周進行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進行監(jiān)測。如出現較嚴重的異常，應暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，并咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥?；謴陀盟帒M行減量處理（詳見用法用量非血液學不良反應的處理和劑量調整）。 感染 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），13.7％患者出現感染相關的不良事件，其中肺部感染4.9％，包括1例3級肺部感染。另有3.9％患者觀察到呼吸道感染。在西達本胺上市后主動監(jiān)測中，1.0％患者報告了肺部感染或肺炎，腹部感染、尿路感染和真菌感染各1例（0.06％）患者。 在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關的感染事件發(fā)生率為14.8％，主要包括尿路感染（7.4％）、上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（1.2％）。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中治療相關的感染事件發(fā)生率為4.1％，主要包括上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（0.8％）。 在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺與R-CHOP聯合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關的感染事件發(fā)生率為39.8％，主要包括感染性肺炎（18.5％）、尿路感染（8.5％）、上呼吸道感染（4.3％）、帶狀皰疹（2.4％）。在安慰劑聯合R-CHOP組（n=212）中治療相關的感染事件發(fā)生率為27.4％，主要包括感染性肺炎（11.8％）、尿路感染（6.1％）、上呼吸道感染（2.8％）、帶狀皰疹（1.9％）。在單藥維持期中，與治療相關的感染事件發(fā)生率分別為西達本胺組11.1％和安慰劑組8.1％。 目前尚不完全明確感染與本品治療之間的關系。在本品用藥過程中，應注意是否出現發(fā)熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應盡快進行相應檢查和對癥治療。西達本胺與R-CHOP聯合治療時不建議用于治療同時患有嚴重活動性感染的患者。治療期間應密切監(jiān)測患者是否出現細菌、真菌或病毒感染的體征。應考慮給予抗感染預防治療。發(fā)生嚴重感染的患者應終止聯合治療。 血栓 在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=102），有1例患者（1.2％）發(fā)生1級靜脈血栓不良事件。在西達本胺上市后主動監(jiān)測中，1.6％患者報告了血栓，與本品的相關性無法判定。在乳腺癌III期臨床試驗中，西達本胺與依西美坦聯合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關的血栓事件發(fā)生率為0.8％。在MYC和BCL2表達陽性的DLBCLIII期臨床試驗中，西達本胺聯合R-CHOP組（n=211）與任一治療藥物相關的血栓事件發(fā)生率為2.4％，安慰劑聯合R-CHOP組（n=212)為1.4％。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關系。與本品作用機制相似的藥物已有導致血栓栓塞事件的報道，建議在本品用藥過程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現血栓相關癥狀或體征，應及時診斷和治療，醫(yī)生可根據綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對于有活動性出血、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應避免使用本品。在本品治療期間避免同時使用對凝血功能有影響的藥物。 男性生殖影響 動物試驗結果顯示，西達本胺可導致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后3個月內，應避免生育計劃。 其他 上市后監(jiān)測到心力衰竭和間質性肺炎的不良事件報告，發(fā)生率不明，相關性尚無法排除。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未進行西達本胺片用于妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗結果顯示，在約相當于2倍的人體給藥劑量下，西達本胺對懷孕雌鼠具有一定的母體毒性，并可導致胎仔發(fā)育遲緩，內臟及骨骼變異率升高，死胎數、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形，提示西達本胺對動物胚胎的發(fā)育存在毒性作用。 妊娠期間禁止服用西達本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在風險。應勸告育齡婦女在接受西達本胺片治療期間避免懷孕。 哺乳期婦女 本品是否經人乳汁分泌尚不確定。建議哺乳期婦女在接受本品治療時停止哺乳。

兒童用藥

目前尚未在18歲以下患者中進行西達本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用。

老年用藥

對33例T細胞淋巴瘤患者的藥代動力學研究結果顯示，本品在老年患者（≥65歲）中有藥物達峰時間縮短、消除半衰期延長、吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢，但無統(tǒng)計學上的差異。群體藥代動力學分析提示，年齡對西達本胺的藥代行為無顯著性影響。醫(yī)生可根據老年患者的綜合情況，指導患者用藥或進行劑量調整。

藥物相互作用

體外研究顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14μM）。 體外采用人肝細胞進行CYP450酶誘導試驗結果顯示，在0.1μM濃度下，西達本胺對肝細胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導作用。在0.5和3μM濃度下，對CYP1A2的誘導作用分別約為陽性對照的30.2~41.7％和67.74~84.9％，對CYP3A4無影響。 在本品聯合紫杉醇和卡鉑以非小細胞肺癌為適應癥的Ib期臨床研究中觀察到，西達本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內藥代動力學參數無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內動力學參數也無明顯影響。 西達本胺和依西美坦單次聯合用藥的藥代動力學研究以及III期臨床試驗兩藥聯合多次給藥的藥代動力學研究結果顯示，西達本胺對依西美坦的體內暴露水平基本無影響，而聯合依西美坦后，西達本胺在受試者體內暴露水平有所增加，這可能與西達本胺本身即存在多次給藥蓄積以及試驗未設計清洗期等因素相關。

藥物過量

目前尚不清楚過量服用西達本胺可能產生的癥狀，也沒有針對過量服用西達本胺的特異治療方法。在本品I期臨床研究中，部分患者服用西達本胺的最高劑量可達到50mg/次，每周3次，連續(xù)服藥4周停2周，在此劑量下觀察到的不良反應主要為血液學不良反應和3度嘔吐、腹瀉。 如果過量服用西達本胺，應由專業(yè)醫(yī)生進行包括洗胃等的對癥治療和支持治療。

臨床藥理

藥代動力學 吸收 在33例T細胞淋巴瘤患者中對西達本胺的藥代動力學特征進行了研究分析。單次餐后口服30mg西達本胺片后，體內達峰時間（Tmax）平均約為4小時，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60ng/mL，藥時曲線下面積（AUC0-t）平均約為660ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時。表6顯示了33例患者餐后單次口服西達本胺片30mg后的平均藥代動力學參數情況。 在19例T細胞淋巴瘤患者中，對連續(xù)多次口服30mg西達本胺片的藥代動力學行為進行了研究評價。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（p<0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關系，目前尚不明確。 在21例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達本胺片口服的藥代動力學特征進行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?5、32.5和50mg（劑量比1：1.3：2）西達本胺片后，AUC0-t值分別為809?390，828?509和1120?438ng×h/mL（1：1.0：1.4），提示西達本胺片的體內暴露量隨服藥劑量的增加呈現非等比增加關系，可能具有劑量飽和趨勢。 未進行西達本胺片的絕對生物利用度研究。 對7例T細胞淋巴瘤患者進行了食物影響的藥代動力學研究。結果顯示，進食標準餐（麥當勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘后口服30mg西達本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30分鐘服用本品。 研究中觀察到，西達本胺片的藥代動力學參數在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內達峰時間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80％。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關系，建議醫(yī)生在治療中結合療效和安全性的評價，考慮到本品藥代動力學的潛在個體差異，指導患者用藥。 分布 本品在人體內具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內具有較為廣泛的分布。體外研究結果表明，在20~150ng/mL濃度范圍，西達本胺與人血漿蛋白結合率為89.1~99.3％。 代謝和清除 應用核磁共振（19FNMR）和液質聯用（LC-MS/MS）分析方法，對4例T細胞淋巴瘤患者口服西達本胺片后的體內生物轉化和物質平衡進行了研究。 不同患者單次口服30mg西達本胺片后的藥物排出量及排出途徑相似，服藥后168小時（7天）尿液和糞便中西達本胺的總排泄量占服藥量的80.2％±9.5％，絕大部分的排出集中于前72小時。藥物吸收后大部分經過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6％±12.7％，糞便排出占總服藥量的12.6％±7.7％。西達本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6％±9.2％，約占尿液排泄量的39.4％；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9％。 西達本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發(fā)現5個主要代謝產物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和酰胺鍵水解。 特殊人群 肝功能損害患者 目前尚無西達本胺對肝功能損害患者的臨床試驗數據。動物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動力學研究分析結果顯示，輕度肝功能損害不會顯著影響西達本胺片的體內藥物動力學行為。目前尚缺乏西達本胺對中、重度肝功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。 腎功能損害患者 目前尚無西達本胺對腎功能損害患者的臨床試驗數據。群體藥物動力學研究分析結果顯示，與腎功能指標正?；颊呦啾龋鬟_本胺在腎功能指標輕度異?；颊咧袩o顯著性差異，目前尚缺乏西達本胺對中、重度腎功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。

臨床試驗

外周T細胞淋巴瘤 共開展了兩項西達本胺片單藥治療復發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗，包括一項探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗和一項關鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗。 在探索性II期臨床試驗中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30mg，另一組患者（N=10）每次服藥50mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進展或者出現不能耐受的不良反應為止。試驗的主要療效指標為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用NCCN2008版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標準（InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC）進行療效評價，每6周一次，以研究者評價結果為準。 在關鍵性II期臨床試驗中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周兩次的西達本胺片單藥治療，直至病情進展或者出現不能耐受的不良反應為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標準，進行療效評價。試驗的主要療效指標為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評價每6周進行一次，主要依據IWC標準對淋巴結及器官病灶進行評價。同時增加了皮膚病灶評價，選擇6個最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進行評估，最終結合淋巴結及器官病灶和皮膚病灶進行綜合評價。主要療效指標ORR分別進行研究者評價和獨立專家委員會評價，以獨立審核結果為準。 表7和表8分別列出了PTCL探索性II期試驗和關鍵性II期試驗的基線特征以及主要療效結果。 注：#：“XxX”表示數據為刪失數據，即統(tǒng)計時尚未達到終點事件（統(tǒng)計數據截止至2014年6 月）。 *：指標未經獨立審核。 總生存期 西達本胺關鍵性II期臨床試驗的患者長期生存獲益隨訪結果顯示，本品單藥治療復發(fā)或難治PTCL的中位總生存時間（OS）為21.4月（0.3~61.8月）。 對接受西達本胺上市后治療的1064例復發(fā)或難治PTCL患者進行了總生存期隨訪，中位OS為13.1月（95％CI,11.3~18.4月）。 本品治療PTCL適應癥是按照有條件批準程序獲準注冊上市，這意味著生產企業(yè)后續(xù)需提供進一步的臨床研究數據，包括長期生存獲益的證據以及與標準化療比較的隨機對照研究結果。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將每年對更新的研究信息進行評價，并將必要的更新信息納入說明書中。 乳腺癌 乳腺癌III期臨床試驗為多中心、隨機、雙盲、西達本胺片聯合依西美坦片與安慰劑聯合依西美坦片對照的臨床研究。入選人群為年齡18~75歲的絕經后、激素受體陽性、HER-2陰性、經既往內分泌（輔助或解救）治療復發(fā)/轉移的晚期乳腺癌患者。體力狀況評分（ECOG評分）0分或1分，具有可測量病灶或單純骨轉移病灶。以2:1隨機至西達本胺聯合依西美坦組和安慰劑聯合依西美坦組，分層因素為是否存在內臟轉移。依西美坦25mg每日一次聯合安慰劑/西達本胺30mg每周兩次，至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。依據實體瘤RECIST1.1版（2009年）標準進行療效評價。主要終點指標為研究者評價無進展生存期（PFS），次要終點指標包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和臨床獲益率（CBR）。共隨機入組365例患者，西達本胺聯合依西美坦組（試驗組）和安慰劑聯合依西美坦組（對照組）各入組244例和121例。 主要終點療效結果：至2018年3月9日數據截止日，試驗組和對照組的中位PFS分別為7.4（95％CI,5.5~9.2）月和3.8（95％CI,3.7~5.5）月（HR=0.755；95％CI,0.582~0.978；P=0.0336）。獨立專家委員會評估結果：試驗組和對照組的中位PFS分別為9.2（95％CI,7.2~10.9）月和3.8（95％CI,3.6~7.4）月（HR=0.713；95％CI,0.532~0.956；P=0.0240）。 次要終點療效結果：客觀緩解率（ORR）：試驗組為18.4％，對照組為9.1％，具有顯著差異（P=0.026）。中位緩解持續(xù)時間：試驗組為12.9個月，對照組因事件比例低，目前無法評估。臨床獲益率：試驗組與對照組分別為46.7％和35.5％，具有統(tǒng)計學顯著差異（P=0.034）。截止至2018年3月9日，試驗尚有263例受試者有待OS結果觀察，當前無法獲取準確的OS數據分析結果。 受試者基線特征和主要療效結果分別見表9、表10。 表9乳腺癌III期臨床試驗受試者基線特征（全分析集） PFS：無進展生存期，ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解，PR：部分緩解，CBR：臨床獲益率。 MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的彌漫大B細胞淋巴瘤 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期確證性臨床試驗中，對西達本胺片聯合R-CHOP方案在MYC和BCL2表達陽性的既往未經治療的DLBCL患者中的有效性進行了評價。符合入組條件的患者年齡為18~80歲，IPI評分為2~5分，ECOG體能狀態(tài)為0~2。以1:1隨機至西達本胺聯合R-CHOP組和安慰劑聯合R-CHOP組，分層因素包括IPI評分（2分vs.3~5分）和年齡（≤60歲vs.>60歲）。試驗藥物治療包括兩個階段：聯合治療期和單藥維持期。聯合治療期，分別于每周期第1、4、8、11天口服一次西達本胺或安慰劑，20mg/次（4片）。R-CHOP方案用藥分別是：利妥昔單抗375mg/m2，每周期第1天，靜脈滴注；環(huán)磷酰胺750mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；阿霉素50mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；長春新堿1.4mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；強的松100mg/次，每周期第2~6天，口服。每3周為一個治療周期，最多進行6個周期聯合治療。完成6周期聯合治療后療效評估為完全緩解（CR）的患者進入西達本胺或安慰劑單藥維持治療期，用法用量同聯合治療期，共24周。采用Lugano惡性淋巴瘤療效評價標準2014版進行療效評價。主要終點指標為研究者評估的無事件生存期（EFS），關鍵次要終點指標為研究者評估的完全緩解率（CRR），其它次要終點指標包括無病生存期（DFS）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。 試驗共隨機入組423例患者，西達本胺聯合R-CHOP組（試驗組）和安慰劑聯合R-CHOP組（對照組）分別為211例和212例。至方案預先設定的期中分析時，試驗中位隨訪時間為13.9個月（95％CI，12.94~15.38）。 期中分析時，對關鍵次要療效終點CRR進行了最終分析。試驗組和對照組聯合治療結束時CRR分別為73.0％（95％CI，66.6~78.5）和61.8％（95％CI，55.1~68.1），經分層調整后的兩組差值為11.1％（95％CI，2.3~20.0），差異具有統(tǒng)計學顯著性（P=0.014）。 對主要療效終點EFS進行了期中分析，試驗組24月EFS率為58.9％（95％CI，48.9~67.6），對照組24月EFS率為46.2％（95％CI，35.7~56.1），兩組間HR為0.68（95％CI，0.49-0.94；P=0.018）。至期中分析數據截止時，試驗組尚未到達中位EFS[NR個月(95％CI，17.4~NR)]，對照組中位EFS為18.3個月（95％CI，9.9~NR）。 期中分析時，其它次要療效終點數據尚相對不成熟。截至數據截止日期，共發(fā)生99例PFS事件，試驗組43例（20.4％），對照組56例（26.4％），12個月PFS率分別為77.2％和67.9％，兩組間HR為0.72（95％CI，0.49~1.08；P=0.110）；共58例受試者死亡，試驗組27例（12.8％），對照組31例（14.6％），兩組間HR為0.84（95％CI，0.50~1.40；P=0.500）。中位PFS、DFS和OS均未達到。 受試者基線特征和主要療效結果分別見表11、表12和圖1。 基于CRR主要分析結果及EFS期中分析結果附條件批準本適應癥，常規(guī)批準將取決于該項研究的主要分析結果及更長期的生存隨訪數據。

藥理毒理

藥理毒理 藥理作用 西達本胺為苯酰胺類組蛋白去乙?；福℉istoneDeacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。西達本胺通過選擇性抑制相關HDAC亞型，產生針對多條信號傳遞通路基因表達的改變（即表觀遺傳改變），進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調節(jié)活性，誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用。與抗雌激素治療藥物具有抑制腫瘤生長的協(xié)同作用。西達本胺還通過表觀遺傳調控機制，誘導腫瘤干細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化（EMT），進而在恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。 毒理研究 一般毒性：西達本胺單次給藥毒性試驗研究結果顯示，小鼠經口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5g/kg，犬單次經口給藥的最高非致死劑量為0.25g/kg。 SD大鼠經口給予西達本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復期4周），Beagle犬經口給予西達本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復期4周），至少在一種動物種屬出現了胃腸道反應、白細胞系數量降低、眼白內障似病理改變、心電圖ST段延長、血糖水平升高及肝細胞糖原儲積減少等毒性反應。在中、高劑量給藥（即高于人體實際的藥物暴露量）的動物中，還出現紅細胞系降低、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細胞及卵巢卵母細胞的發(fā)育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細胞浸潤及間質性腎炎等毒性反應。在停藥一個月后，除大鼠間質性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復。在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5mg/kg，相當于70kg重的人體每次服用20mg的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。 遺傳毒性：西達本胺在微生物回復突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。 生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經口給予西達本胺，可導致雄鼠精子密度降低，其它生殖關聯指標未見明顯異常；西達本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數、著床腺數、活胎數、死胎數、吸收胎數、著床前死亡率及著床后死亡率等各項生殖關聯指標均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結果顯示，4.5、13.5mg/kg組有母體毒性，表現為孕鼠體重及攝食量降低，13.5mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現為發(fā)育遲緩，內臟及骨骼變異率升高，且個別動物見死胎數、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5mg/kg組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風險。 致癌性：目前尚未開展致癌性試驗。

貯藏

遮光，密封，不超過30℃保存。請將本品放在兒童不能接觸的地方。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片和藥用鋁箔包裝，12片/板；1板/盒、2板/盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

YBH04382014

批準文號

國藥準字H20140129

上市許可持有人

持有人名稱：深圳微芯生物科技股份有限公司 持有人地址：深圳市南山區(qū)西麗街道曙光社區(qū)智谷產業(yè)園B棟21F-24F 免費咨詢電話：4001066030 產品網址：www.epidaza.com

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：深圳微芯藥業(yè)有限責任公司 生產地址：深圳市坪山新區(qū)坑梓街道錦繡東路21號 郵政編碼：518122 電話號碼：0755-84533320 傳真號碼：0755-84533306