素比伏600mg*7片

藥品名稱

通用名稱:替比夫定片 商品名稱:素比伏
英文名稱:TelbivudineTablets
漢語拼音:TibifudingPian

成份

活性成分:替比夫定化學(xué)名稱:1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶

性狀

本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色至微黃色。

適應(yīng)癥

替比夫定用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝組織活動(dòng)性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者。本適應(yīng)癥基于HBeAg陽性和HBeAg陰性的代償性慢性乙型肝炎成年患者治療1年后的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化和組織學(xué)應(yīng)答的結(jié)果。

規(guī)格

600mg

用法用量

成人和青少年（≥16歲）本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受進(jìn)食影響。最佳治療療程尚未確定。腎功能受損者本品可用于有腎功能受損的慢性乙型肝炎患者。對于肌酐清除率≥50mL/min的患者，無須調(diào)整推薦劑量。對于肌酐清除率<50mL/min的患者及正接受血透治療的終末期腎病(ESRD)患者需要調(diào)整給藥間隔（表1）。對于終末期腎病患者，應(yīng)在血透后服用本品。表1替比夫定在腎功能不全患者中的給藥間隔調(diào)整肌酐清除率(mL/min)替比

警告

停止治療后的病情加重在停止抗乙型肝炎治療的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。對于停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)察，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療（參見不良反應(yīng)停止治療后肝炎病情的加重)。骨骼肌在開始治療之后的幾周到數(shù)月報(bào)告了使用替比夫定出現(xiàn)肌病的病例。使用這類藥物的其他藥物也有出現(xiàn)肌病的病例報(bào)告。使用替比夫定治療的患者中有無并發(fā)癥的肌痛（uncomplicatedmyagia）發(fā)生的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。肌病定義為原因未明的持續(xù)性肌肉疼痛和/或肌無力伴隨肌酸激酶（CK）升高，任何出現(xiàn)彌漫的肌肉疼痛、肌肉觸痛或肌無力的患者均應(yīng)考慮發(fā)生了肌病。在發(fā)生替比夫定相關(guān)的肌病患者中，CK升高的程度或時(shí)間并沒有一致的規(guī)律。另外，接受替比夫定治療的患者發(fā)生肌病的易感因素尚不清楚。建議患者出現(xiàn)原因未明的肌肉酸痛、疼痛、觸痛或肌無力時(shí)及時(shí)就診。如果懷疑發(fā)生肌病則應(yīng)該中斷替比夫定治療，而如果診斷為肌病，則應(yīng)停止替比夫定治療。在使用這類藥物的同時(shí)給予其他一些與肌病發(fā)生有關(guān)的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、氯喹、羥氯奎、某些HMGCoA還原酶抑制劑、苯氧酸類衍生物、青霉素、齊多夫定、環(huán)孢菌素、紅霉素、煙酸和/或吡咯抗真菌藥時(shí)，是否會(huì)增加發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。如果使用其它與肌病發(fā)生相關(guān)的藥物進(jìn)行伴隨治療，醫(yī)師們應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡可能發(fā)生的益處和風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)該監(jiān)控患者出現(xiàn)任何原因未明的肌痛的體征或癥狀。曾報(bào)道核苷或核苷類似物單用或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用可導(dǎo)致乳酸性酸中毒和重度的肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例的報(bào)告。

不良反應(yīng)

臨床研究中，已有約1,500名受試者接受替比夫定治療。評價(jià)不良反應(yīng)主要依據(jù)關(guān)鍵性的007GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天600mg(n=680)或拉米夫定每天100mg(n=687)的104周雙盲治療。本研究中兩組患者的治療療程的中位數(shù)為60周的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示（研究還在進(jìn)行中），替比夫定與拉米夫定的安全性大致相似。表2按系統(tǒng)器官和發(fā)生頻率列出了在007GLOBE研究中，52周治療過程中所記錄的不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為：常見（≥1/100；<1/10)、不常見（≥1/1,000；<1/100)和罕見（≥1/10,000；<1/1,000）。在每個(gè)發(fā)生頻率的分組中，按照嚴(yán)重性降低的順序排列。表2007GLOBE研究截至治療52周時(shí)報(bào)告的替比夫定600mg治療慢性乙型肝炎患者的臨床不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)常見頭暈1，頭痛胃腸道常見血淀粉酶升高，腹瀉，脂肪酶升高，惡心肝膽系統(tǒng)常見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高不常見天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高皮膚及皮下組織常見皮疹肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨組織常見血肌酸激酶（CK）升高不常見關(guān)節(jié)痛，肌痛全身性疾患和給藥部位不適常見疲勞2不常見身體不適1頭暈:輕度(10/680;1.5％)2疲勞:輕度(27/680;4％)，中度(2/680;0.3％)臨床不良事件在臨床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件為輕度或中度，與替比夫定治療無關(guān)。在007GLOBE研究中治療52周時(shí)，由于不良事件、臨床疾病進(jìn)展或缺乏療效而停止治療的患者在替比夫定組占0.6％，拉米夫定組占2.0％。不考慮與替比夫定治療的相關(guān)性，經(jīng)常發(fā)生的不良事件有上呼吸道感染（14％）、疲勞和不適（12％）、腹痛（12％）、鼻咽炎（11％）、頭痛（11％）、血肌酸激酶升高（9％）、咳嗽（7％）、惡心和嘔吐（7％）、流感和流感樣癥狀（7％）、術(shù)后痛（7％）、腹瀉和稀便（7％）、咽喉痛（5％）、發(fā)熱（4％）、關(guān)節(jié)痛（4％）、皮疹（4％）、背痛（4％）、眩暈（4％）、肌肉疼痛（3％）、失眠（3％）和消化不良（3％）。不考慮與拉米夫定治療的相關(guān)性，經(jīng)常發(fā)生的不良事件有頭痛（14％）、上呼吸道感染（13％）、腹痛（13％）、疲勞和不適（11％）、鼻咽炎（10％）、流感和流感樣癥狀（8％）、血肌酸激酶升高（7％）、咳嗽（6％）、術(shù)后痛（6％）、惡心和嘔吐（6％）、消化不良（5％）、腹瀉和稀便（5％）、眩暈（5％）、咽喉痛（4％）、皮疹（4％）、肝區(qū)/右上腹痛（4％）、關(guān)節(jié)痛（4％）、背痛（4％）、發(fā)熱（3％）、鼻液溢（3％）、ALT升高（3％）和瘙癢（3％）。接受替比夫定治療的受試者發(fā)生肌酸激酶（CK）升高更為頻繁。CK升高在兩個(gè)治療組中均有發(fā)生，但是52周替比夫定治療組的CK中位數(shù)水平較高。72％的替比夫定治療的患者和42％的拉米夫定治療的患者發(fā)生1-4級CK升高，9％的替比夫定治療的患者和3％的拉米夫定治療的患者發(fā)生3-4級CK升高。大部分CK升高是無癥狀的，而接受替比夫定治療的受試者的平均恢復(fù)時(shí)間比接受拉米夫定治療的受試者要長。在出現(xiàn)1-4級CK升高的患者中，分別有8％的替比夫定治療的和6％的拉米夫定治療的患者發(fā)生了CK相關(guān)的不良事件1（在30天的窗口期之內(nèi)），但不良事件的類型以及與CK升高的時(shí)間間隔并無一致的規(guī)律。在發(fā)生CK相關(guān)的不良事件的患者亞組中，9％的替比夫定治療的患者隨后中斷或停止使用研究藥物，并在中斷或停用研究藥物后恢復(fù)正常。不到1％（n=3/680）的接受替比夫定治療的受試者被診斷為肌病伴隨肌無力；這些患者也在停用研究藥物后恢復(fù)正常（參見警告骨骼?。?。1包括的術(shù)語：背痛、胸壁痛、非心臟性胸痛、胸部不適、側(cè)腹痛、肌肉痙攣、肌無力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼強(qiáng)直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛癥候群、肌病、肌炎、頸痛和肢端疼痛。ALT反跳的發(fā)生率，替比夫定組與拉米夫定組在治療的前6個(gè)月內(nèi)相似，但24周后替比夫定組的發(fā)生率低于拉米夫定，參見表3：表3007GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分類分析ALT反跳類別1替比夫定600mg(n=680)拉米夫定100mg(n=687)ALT升高≥基線的2倍且≥正常上限的2倍0.3％1.0％ALT升高≥基線的3倍且≥正常上限的3倍0.1％1.9％ALT升高≥500IU/L且≥基線的2倍0.1％1.2％ALT升高≥基線的2倍和膽紅素基線的2倍且≥正常上限的2倍0％0.4％24周到52周合計(jì)0.6％4.5％1每名患者只能進(jìn)入一種類別。在中國進(jìn)行的臨床研究的不良事件與007GLOBE研究的結(jié)果類似。停止治療后肝炎病情的加重當(dāng)慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。停止替比夫定治療后肝炎病情加重的數(shù)據(jù)尚不充分（參見警告)。

禁忌

對替比夫定或其任何輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

腎功能替比夫定主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對于肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治療的患者調(diào)整給藥間隔(參見用法用量)。此外，替比夫定與其它影響腎功能的藥物合用可能會(huì)影響替比夫定和/或合用藥物的血藥濃度(參見藥物相互作用)。對乙型肝炎的抗病毒藥物耐藥的患者尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的療效。替比夫定在體外對單一M204V突變的HBV病毒株有活性，但對有M204V/L180M雙重突變或單一M204I突變的HBV病毒株無活性(參見藥理毒理藥理作用)。尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐阿德福韋的乙型肝炎病毒感染者的療效。在體外，替比夫定對N236T突變的HBV株有活性。接受肝移植的患者替比夫定在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。替比夫定多次給藥與環(huán)孢菌素合用后，其穩(wěn)態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。對于接受肝移植的患者已經(jīng)接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療（如環(huán)孢菌素或他克莫司），如果確定替比夫定治療是必須的，則應(yīng)該在治療前及治療中監(jiān)測腎功能(參見藥代動(dòng)力學(xué)特殊人群和藥物相互作用)。特殊人群尚沒有研究觀察替比夫定對合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同時(shí)患有人類免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的療效。老年患者用藥替比夫定的臨床研究中未包括足夠數(shù)量的年齡≥65歲的患者，無法確定老年患者的治療應(yīng)答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者因伴隨疾病或使用其它藥物導(dǎo)致腎功能下降的可能性較高，這類患者使用替比夫定治療時(shí)必須要慎重。老年患者應(yīng)該監(jiān)測腎功能，并且按照腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整（參見用法用量）?；颊唔氈颊邞?yīng)該在內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下服用本品。對于新發(fā)的癥狀或服用伴隨的藥物，應(yīng)該咨詢他們的內(nèi)科醫(yī)師。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)無法解釋的肌無力、觸痛或疼痛時(shí)及時(shí)報(bào)告。本品并不是治愈乙型肝炎的藥物，目前尚不清楚替比夫定的長期治療效益，尤其不清楚初始的治療應(yīng)答與疾病的最終后果（例如肝細(xì)胞癌和失代償性肝硬化）之間的關(guān)系。如果停止治療在某些病例中有可能發(fā)生肝臟疾病的惡化。目前尚不能證明服用本品可以減少通過性接觸或血液污染來傳染HBV的風(fēng)險(xiǎn)（參見孕婦及哺乳期婦女用藥分娩）。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響在接受本品治療的過程中出現(xiàn)頭暈或疲勞的患者不應(yīng)該駕駛或使用機(jī)器。

藥物濫用和藥物依賴

替比夫定不屬于受管制藥品，也沒有觀測到對替比夫定的依賴性。

孕婦及哺乳期婦女用藥

替比夫定屬于美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物。臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發(fā)育毒理學(xué)研究表明，在劑量達(dá)每天1000mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600mg/日）的6倍和37倍時(shí)，未觀察到對胎仔有損害的證據(jù)。對妊娠婦女還沒有足夠的對照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖毒性研究并不總能夠預(yù)示人體反應(yīng)，所以只有在利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可在妊娠期間使用替比夫定。分娩沒有在孕婦中進(jìn)行研究，也沒有替比夫定對HBV母嬰傳播的影響的數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒HBV感染。哺乳母親在大鼠試驗(yàn)中，替比夫定能通過乳汁分泌。替比夫定是否能通過人類的乳汁分泌尚不清楚。如果母親接受了替比夫定的治療應(yīng)該指導(dǎo)她們不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

尚未在16歲以下兒童中進(jìn)行替比夫定的研究。目前不推薦在兒童中使用替比夫定。

老年用藥

尚無數(shù)據(jù)支持對超過65歲的患者給予特殊推薦的劑量(參見注意事項(xiàng))。

藥物相互作用

替比夫定主要通過被動(dòng)擴(kuò)散消除，所以替比夫定與其他通過腎排泄消除的藥物產(chǎn)生相互作用的可能性很低。然而，正因?yàn)樘姹确蚨ㄖ饕ㄟ^腎排泄消除，同時(shí)服用可改變腎功能的藥物可能影響替比夫定的血漿濃度。藥物間相互作用研究表明拉米夫定、阿德福韋酯、環(huán)孢素和聚乙二醇干擾素α-2a對替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。另外，替比夫定也沒有改變拉米夫定、阿德福韋酯或環(huán)孢素的藥代動(dòng)力學(xué)。由于聚乙二醇干擾素α-2a的藥物濃度存在很大的個(gè)體差異，對于替比夫定對聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動(dòng)力學(xué)的影響，還不能作出定論。在比人體濃度高12倍的體外試驗(yàn)情況下，替比夫定并沒有抑制通過以下任何人肝微粒體細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶介導(dǎo)的藥物的代謝：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4?；谝陨辖Y(jié)果和已知的替比夫定消除途徑，替比夫定與其它通過CYP450代謝的藥物產(chǎn)生相互作用的可能性很低。

藥物過量

沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現(xiàn)癥狀。健康受試者接受替比夫定1800mg/日為期4天的劑量，沒有出現(xiàn)不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應(yīng)該停止服用替比夫定，并針對中毒表現(xiàn)對患者進(jìn)行監(jiān)控，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)囊话阒С种委?。如果服用過量，可以考慮進(jìn)行血液透析。在單次服用替比夫定200mg后的2小時(shí)內(nèi)，進(jìn)行血液透析4小時(shí)可以清除約23％的替比夫定。

臨床試驗(yàn)

國內(nèi)的臨床試驗(yàn)在中國進(jìn)行了兩項(xiàng)III期臨床研究，一項(xiàng)為國際多中心007GLOBE研究（又稱作GLOBE研究），全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015是僅在中國進(jìn)行的臨床研究，總共入選332名患者。兩項(xiàng)研究的方案設(shè)計(jì)幾乎是相同的。在下文中的"國外的臨床試驗(yàn)"中詳述了研究人群的入選標(biāo)準(zhǔn)。因此，將來自于兩項(xiàng)研究中總共705名（590名HBeAg陽性和115名HBeAg陰性）中國患者ITT（Intenttotreat）人群的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行了分析。組織學(xué)資料僅來自于007GLOBE研究（將在下文中的國外的臨床試驗(yàn)中提供）。將上述兩項(xiàng)研究的中國患者合并后進(jìn)行分析，基線時(shí)590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78％為男性，平均血清HBVDNA水平為9.47log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為158IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86％為男性，基線時(shí)平均血清HBVDNA的水平為7.37log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為152IU/L。主要療效指標(biāo)為52周時(shí)的治療應(yīng)答，是一項(xiàng)復(fù)合的血清學(xué)指標(biāo)，要求HBVDNA的水平下降到5log10拷貝/mL以下，同時(shí)伴有血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或ALT正常。關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)是與基線比較治療52周時(shí)HBVDNA的下降。其他的次要療效指標(biāo)包括PCR檢測不到HBVDNA、病毒學(xué)反彈、ALT復(fù)常、組織學(xué)應(yīng)答（僅適用于007GLOBE研究）和其他抗病毒療效指標(biāo)。主要療效指標(biāo)在上述合并人群的HBeAg陽性患者中，替比夫定的治療應(yīng)答率為82.3％，拉米夫定為69.9％。在有限的HBeAg陰性患者中，替比夫定的治療應(yīng)答率與拉米夫定分別為86.3％和88.1％。次要療效指標(biāo)病毒學(xué)、生化及血清學(xué)療效指標(biāo)的觀察結(jié)果見表4。表4治療52周時(shí)病毒學(xué)、生化和血清學(xué)指標(biāo)（007GLOBE研究和015研究的中國患者合并）療效指標(biāo)HBeAg陽性(n=590)HBeAg陰性(n=115)替比夫定600mg(n=299)拉米夫定100mg(n=291)替比夫定600mg(n=59)拉米夫定100mg(n=56)與基線比較平均HBVDNA下降值(log10拷貝/mL)±標(biāo)準(zhǔn)誤1-6.37±0.13-5.54±0.13-4.93±0.29-4.50±0.30PCR1檢測不到HBVDNA的患者比例62％44％90％76％ALT復(fù)?；颊叩谋壤?6％82％88％80％HBeAg轉(zhuǎn)陰患者的比例28％23％----HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者的比例25％21％----1采用羅氏COBASAmplicor?PCR方法進(jìn)行HBVDNA檢測(定量下限{LLOQ}≤300拷貝/mL)。國外的臨床試驗(yàn)在1367名慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的活性藥物對照的國際性臨床研究007GLOBE中觀察了替比夫定的安全性和有效性。這項(xiàng)研究包括373名中國患者。所有患者年滿16周歲，患有乙型肝炎，有HBV感染及病毒復(fù)制證據(jù)（HBsAg陽性，HBeAg陽性或HBeAg陰性，PCR檢測到HBVDNA），ALT水平≥1.3倍正常值上限（ULN），而且肝臟組織學(xué)檢查符合慢性病毒性肝炎的表現(xiàn)。007GLOBE研究的52周結(jié)果概括如下。在代償性肝病患者中進(jìn)行的臨床研究：007GLOBE研究是比較口服替比夫定600mg每日一次與拉米夫定100mg每日一次的III期、隨機(jī)、雙盲、為期104周的多國家臨床研究，受試者為1,367名未經(jīng)核苷類似物治療的HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者。所有受試者完成52周治療時(shí)進(jìn)行主要的數(shù)據(jù)分析。HBeAg陽性的受試者：受試者平均年齡是32歲、74％是男性、82％是亞洲人、12％是白種人，6％以前接受過α-干擾素治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評分≥7；通過RocheCOBASAmplicor?PCR試劑盒測量的血清HBVDNA平均是9.51log10拷貝/mL；血清ALT平均是146IU/L。86％的受試者有治療前后的肝活組織檢查標(biāo)本。HBeAg陰性的受試者：受試者平均年齡是43歲、77％是男性、65％是亞洲人、23％是白種人，11％以前接受過α-干擾素的治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評分≥7；通過RocheCOBASAmplicor?PCR試劑盒測量的血清HBVDNA平均是7.66log10拷貝/mL；血清ALT平均是137IU/L。92％的受試者有治療前后的肝活組織檢查標(biāo)本。臨床研究結(jié)果（007GLOBE研究）007研究分別在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者人群中進(jìn)行了臨床和病毒學(xué)療效終點(diǎn)的評價(jià)。表552周時(shí)組織學(xué)改善和Ishak纖維化評分的變化（007GLOBE研究）HBeAg陽性HBeAg陰性替比夫定拉米夫定替比夫定拉米夫定600mg100mg600mg100mg(N=399)1（N=398）1（N=205）1（N=212）1組織學(xué)應(yīng)答2改善69％60％69％68％沒有改善19％26％23％25％52周組織學(xué)檢查缺失12％15％8％7％Ishak纖維化評分3改善41％46％48％44％沒有改變39％32％34％43％惡化9％7％10％5％52周組織學(xué)檢查缺失12％15％8％7％1具備可評價(jià)的基線肝活組織檢查、基線Knodell炎性壞死評分≥2、且服藥≥1次的患者2組織學(xué)應(yīng)答定義為Knodell炎性壞死評分下降≥2，且不伴有Knodell纖維化評分惡化3對于Ishak纖維化評分，改善定義為從基線到第52周Ishak纖維化評分下降≥1第52周時(shí)的主要終點(diǎn)--治療應(yīng)答是復(fù)合血清學(xué)終點(diǎn)，要求HBVDNA下降到<5log10拷貝/mL，且伴隨血清HBeAg陰轉(zhuǎn)或ALT復(fù)常。次要終點(diǎn)包括組織學(xué)應(yīng)答、ALT復(fù)常和各種抗病毒指標(biāo)。HBeAg陽性患者中，替比夫定組75％的受試者和拉米夫定組67％的受試者出現(xiàn)治療應(yīng)答。在HBeAg陰性患者中，替比夫定組75％的受試者和拉米夫定組77％的受試者出現(xiàn)治療應(yīng)答。病毒學(xué)、生化及血清學(xué)療效指標(biāo)分析結(jié)果見表6。表652周時(shí)病毒學(xué)、生化學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)（007GLOBE研究）療效指標(biāo)HBeAg陽性(n=921)HBeAg陰性(n=446)替比夫定600mg(n=458)拉米夫定100mg(n=463)替比夫定600mg(n=222)拉米夫定100mg(n=224)與基線比較平均HBVDNA下降值(log10拷貝/mL)±標(biāo)準(zhǔn)誤1，2-6.45±0.11-5.54±0.11-5.23±0.13-4.40±0.13PCR檢測不到HBVDNA的患者比例60％40％88％71％ALT復(fù)常的患者比例377％75％74％79％HBeAg轉(zhuǎn)陰患者的比例426％23％----HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者比例423％22％----1采用羅氏COBASAmplicor?PCR方法進(jìn)行PCR檢測(定量下限{LLOQ}≤300拷貝/mL)。2替比夫定和拉米夫定組的HBeAg陽性人數(shù)分別為443和444，兩組的HBeAg陰性人數(shù)均為219。人群差異是因?yàn)?，由于療效好或開始非研究用的抗HBV藥物治療的原因而中斷治療，并從觀察樣本中排除。3替比夫定和拉米夫定組HBeAg陽性的人數(shù)分別為：n=440和446，HBeAg陰性的人數(shù)分別為：n=203和207。只在基線時(shí)ALT>ULN的患者中進(jìn)行ALT復(fù)常的評估。4替比夫定和拉米夫定組的人數(shù)分別為432和442。只在基線時(shí)HBeAg陽性的患者中進(jìn)行HBeAg血清轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)陰的評估。第24周時(shí)HBVDNA達(dá)到檢測不到的水平的患者更有可能在第1年時(shí)達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBVDNA達(dá)到PCR檢測不到的水平和ALT復(fù)常；并且耐藥的可能性最低。臨床耐藥經(jīng)基因型分析證實(shí)的對替比夫定耐藥的發(fā)生率在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中分別為3.0％（13/438）和2.1％（4/192）。確認(rèn)為耐藥的患者，其ALT和HBVDNA水平比治療前有改善，然而，有些患者有不同程度的療效降低的跡象?？傮w來說，替比夫定的耐藥發(fā)生率顯著低于拉米夫定。ALT反跳007GLOBE研究中，觀察了替比夫定組與拉米夫定組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）反跳的發(fā)生率，在治療的前6個(gè)月內(nèi)相似，但24周后替比夫定組發(fā)生率低于拉米夫定(參見不良反應(yīng)表3)。心臟安全性無證據(jù)表明替比夫定有心臟毒性。在健康受試者中進(jìn)行的完整的QTc延長臨床試驗(yàn)中，替比夫定多次給藥每日服用的最大劑量達(dá)1,800mg時(shí)，對QT間期或其它心電圖參數(shù)均無影響。

藥理毒理

藥理作用替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）聚合酶的活性。替比夫定可被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14小時(shí)。替比夫定-5’-三磷酸鹽通過與HBVDNA聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的天然底物--胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽競爭，抑制該酶活性。替比夫定-5‘-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導(dǎo)致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定同時(shí)是HBV第一條鏈(EC50=0.4-1.3M)與第二條鏈(EC50=0.12-0.24M)合成的抑制劑，而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-5‘-三磷酸鹽即使在濃度達(dá)到100M時(shí)對人細(xì)胞DNA聚合酶、或也沒有抑制作用。替比夫定在濃度達(dá)10M時(shí)，在HepG2細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體毒性。在表達(dá)HBV的人肝癌細(xì)胞系2.2.15和感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鴨肝細(xì)胞中，替比夫定抑制病毒合成的半數(shù)有效濃度(EC50)約為0.2M。在細(xì)胞培養(yǎng)中替比夫定與阿德福韋的抗HBV活性有疊加作用，且不被艾滋病病毒核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地達(dá)諾新和司他夫定所拮抗。替比夫定對人免疫缺陷病毒(HIV)I型無活性(EC50值200M)，而且不拮抗阿巴卡韋、地達(dá)諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。耐藥性在III期全球注冊的007GLOBE研究中，每日接受替比夫定600mg治療的初治患者中，第52周時(shí)分別有59％（252/430）的HBeAg陽性患者和89％（202/227）的HBeAg陰性患者的HBVDNA達(dá)到了檢測不到的水平（<300拷貝/mL）。在第52周，分別有145/430（34％）的HBeAg陽性和19/227（8％）的HBeAg陰性患者的HBVDNA≥1,000拷貝/mL。在有足量可擴(kuò)增的HBVDNA和≥16周治療的條件下，103名HBeAg陽性患者中有49名以及12名HBeAg陰性患者中有12名在基因型分析時(shí)發(fā)現(xiàn)了與病毒學(xué)失敗有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)的氨基酸置換（rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN）。rtM204I突變是發(fā)生最頻繁的突變，并且46名攜帶有此突變的患者中有34名與病毒學(xué)反彈（比最低值增加≥1log10）有關(guān)。交叉耐藥治療HBV感染的核苷類似物間存在交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)中，對拉米夫定耐藥的rtM204I單一突變株或者rtLl80M/rtM204V雙突變株對替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。對于與拉米夫定耐藥相關(guān)的rtM204V單一突變株而言，替比夫定保留有類似抗野生株表型的活性（減少1.2倍）。尚沒有臨床試驗(yàn)評估替比夫定針對含有rtM204V突變的HBV株的有效性。在細(xì)胞培養(yǎng)中，含阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV株對替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV株對替比夫定仍然保持敏感。毒理研究遺傳毒性在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。在Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)中，使用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌（經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化），未見替比夫定有致突變性。替比夫定在哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)中未顯示致染色體斷裂，這些試驗(yàn)包括培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞（經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化）試驗(yàn)。而且，替比夫定在小鼠體內(nèi)微核研究的結(jié)果也為陰性。生殖毒性生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時(shí)，未觀察到有損害生育力的證據(jù)。臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發(fā)育毒理學(xué)研究表明，在劑量達(dá)每天1,000mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600mg/日）的6倍和37倍時(shí)，未觀察到對胎仔有損害的證據(jù)。致癌性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，替比夫定沒有潛在的致癌性。在小鼠和大鼠經(jīng)口給予替比夫定的長期致癌性研究中，暴露劑量最高達(dá)到人體治療劑量（每天600mg）的14倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

成人藥代動(dòng)力學(xué)在健康受試者和慢性乙型肝炎患者中評價(jià)了替比夫定單劑量和多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)（包括中國在內(nèi)）。在兩組人群中，替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)相似。吸收和生物利用度健康受試者（n=12）每日口服一次替比夫定600mg，穩(wěn)態(tài)血漿濃度在給藥后1~4小時(shí)（中位數(shù)2小時(shí)）達(dá)到峰值（Cmax的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為3.69±1.25μg/mL）.藥時(shí)曲線下面積（AUC）是26.1±7.2μg﹒h/mL（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），血漿谷濃度（Ctrough）大約是0.2-0.3μg/mL。每日給藥一次，大約5至7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積量約為1.5倍，這說明其有效蓄積半衰期大約為15小時(shí)。食物對口服吸收的影響當(dāng)替比夫定600mg單一劑量與高脂（約55g）、高熱量（約950千卡）飲食同時(shí)給予患者服用時(shí)，替比夫定的吸收和暴露均不受影響。替比夫定在進(jìn)食或空腹的條件下均可服用。分布替比夫定在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率較低(3.3％)?？诜?，估算的表觀分布容積超出全身體液量，提示替比夫定廣泛分布于全身各組織內(nèi)。替比夫定在血漿和血細(xì)胞間分布均勻。代謝健康受試者服用14C標(biāo)記的替比夫定后，檢測不出代謝產(chǎn)物。替比夫定不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物或抑制劑(參見藥物相互作用)。消除達(dá)到峰值后，替比夫定血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，終末消除半衰期(T1/2)為40-49小時(shí)。替比夫定主要以原形通過尿液排泄。其腎清除率接近正常腎小球?yàn)V過率，提示主要排泄機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散。單劑量口服600mg后，約42％劑量在給藥后的7天中通過尿排泄。由于腎排泄是替比夫定的主要消除途徑，對于中到重度腎功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要進(jìn)行給藥間隔調(diào)整(參見用法用量)。特殊人群性別替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)無顯著性別差異。種族替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)無顯著種族差異。從中國健康受試者的研究016獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與其他人群所獲得的結(jié)果相似。兒童與老年患者未在兒童或老年患者中進(jìn)行替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎功能受損患者在有不同程度的腎功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價(jià)了單劑量藥代動(dòng)力學(xué)（以肌酐清除率作為評估標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)表7的數(shù)據(jù)，推薦在肌酐清除率小于50mL/min的患者中，需調(diào)整替比夫定的給藥間隔(參見用法用量)。表7替比夫定在不同程度腎功能受損者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）腎功能(肌酐清除率，單位mL/min)正常(>80)(n=8)600mg輕度損害(50-80)(n=8)600mg中度損害(30-49)(n=8)400mg重度損害(<30)(n=6)200mg終末期腎病/血液透析(n=6)200mg血漿濃度峰值Cmax(g/mL)3.4±0.93.2±0.92.8±1.31.6±0.82.1±0.9藥時(shí)曲線下面積AUC0-INF(goh/mL)28.5±9.632.5±10.136.0±13.232.5±13.267.4±36.9腎清除率(L/h)7.6±2.95.0±1.22.6±1.20.7±0.4接受血透治療的腎功能不全患者血透（達(dá)4小時(shí)）可降低替比夫定的全身暴露約23％。按照肌酐清除率進(jìn)行給藥間隔調(diào)整，在常規(guī)血透期間無需額外調(diào)整劑量(參見用法用量)。應(yīng)在血透后服用替比夫定。肝功能受損患者在有不同程度的肝功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價(jià)了單次給藥劑量600mg藥代動(dòng)力學(xué)。肝功能受損者與無肝功能受損者比較，替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。這些研究的結(jié)果提示，對于肝功能受損的患者無需調(diào)整劑量(參見用法用量)。

貯藏

30°C以下貯藏。保存在原包裝盒內(nèi)。本品必須存放在兒童不可觸及的地方。

包裝

PVC/鋁塑泡罩包裝，每板含有7片薄膜衣片。每盒裝有7片或14片。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00162007

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20070028

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：輝瑞制藥有限公司 溫馨提示 北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)的替比夫定（600mg*7片）從批號X0137以后藥品都更換了包裝機(jī)，每粒裝藥的空間比原來的大了一點(diǎn)。

功能主治

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ATL或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚砸倚透窝谆颊摺?