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咨詢藥師了解詳情藥品名稱
通用名稱:鹽酸齊拉西酮片
商品名稱:力復(fù)君安
英文名稱:ZiprasidoneHydrochlorideTablets
漢語拼音:YanSuanQiLaXiTongPian
成份
本品主要成份為鹽酸齊拉西酮。其化學(xué)名稱:5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2(1H)-吲哚-2-酮鹽酸鹽半水合物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C21H21ClN4OS?HCl?1/2H2O 分子量:458.41
性狀
本品為類白色至淺紅色片或為薄膜衣片。除去包衣后顯類白色至淺紅色。
適應(yīng)癥
本品適用于治療精神分裂癥。
規(guī)格
20mg 用法用量: 初始治療:一次20mg(一片),一日二次,餐時口服。視病情可逐漸增加到一次80mg(四片)、一日二次。為了確保最低有效劑量,在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天,因為口服本品在1-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。 維持治療:應(yīng)定期評估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時間長短尚未確定,但在52周臨床試驗中,精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為:一次20-80mg,一日二次。在維持治療期間,應(yīng)采用最低有效劑量,多數(shù)情況下,使用20mg齊拉西酮每日兩次即足夠。 特殊人群用藥:不同年齡、性別、種族人群,以及腎功能或者肝功能損傷的患者,一般均無需調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)
國外上市前臨床試驗報道了以下不良反應(yīng): 精神分裂癥患者:齊拉西酮組和安慰劑組不良反應(yīng)所致停藥率分別為4.1%(29/702)和2.2%(6/273)。主要不良反應(yīng)為皮疹,齊拉西酮組有7例患者因皮疹停藥(1%),安慰劑組為0。短期安慰劑對照試驗中,發(fā)生率大于5%的常見不良反應(yīng)見表1。 表1.精神分裂癥患者短期(4-6周)服用齊拉西酮的常見不良反應(yīng) 表2列出了精神分裂癥患者在急性期治療(最長6周)時.不良反應(yīng)的發(fā)生率,包括發(fā)生率超過2%的接受齊拉西酮治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng),和發(fā)生率大于安慰劑組忠者的不良反應(yīng)。 表2.精神分裂癥患者短期(最長6周)安慰劑對照試驗中,口服齊拉西酮發(fā)生的不良反應(yīng) *錐體外系癥狀包括下列不良反應(yīng):錐體外系癥狀,肌張力亢進(jìn),肌張力障礙、運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能減退、震顫、麻痹和搐顫。在精神分裂癥臨床試驗中,這些不良反應(yīng)均不是單獨(dú)發(fā)生、且發(fā)生率≥5%。 **頭暈包括眩暈和頭暈兩種。 短期、安慰劑對照試驗中劑量依賴性不良反應(yīng) 集合分析4個研究中劑量-反應(yīng)關(guān)系表明,下列不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量明顯相關(guān):無力、體位低血壓、厭食、口干、流涎增加,關(guān)節(jié)痛、焦慮、頭暈、昏厥、張力過強(qiáng)、嗜眠、震顫、鼻炎、疹和視覺異常。 錐體外系綜合癥(EPS):短期,安慰劑對照試驗中,治療組和安慰劑組EPS的發(fā)生率分別為14%和8%。經(jīng)Simpson-Angus測量表(主要評價EPS)和BarnesAkathisia表(主要評價靜坐不能)評估,治療組和安慰劑組間無差異。 生命體征變化:齊拉西酮與體位性低血壓有關(guān)。 體重增加:集合分析4周和6周安慰劑對照臨床試驗,結(jié)果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過初始體重7%的患者比例分別為10%和4%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與安慰劑組相比,治療組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗中,給藥組組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%。長期用齊拉西酮治療期間,與體重正常(體重指數(shù)BMI=23-27)或體重過重(BMI>27)的患者相比,BMI較低(BMI<23)的患者平均體重增加最大、體重顯著增加(體重的7%)的發(fā)生率也最高。基線BMI低的患者體重平均增加1.4kg,基線BMI正常的患者體重?zé)o變化,基線BMI高的患者體重平均降低1.3kg。 心電圖(ECG)變化:齊拉西酮與QTc間期增加有關(guān),患者用齊拉西酮后心率平均增加1.4次/分,患者服安慰劑心率平均降低0.2次/分。 上市前口服齊拉西酮的其他不良反應(yīng) 下面按身體系統(tǒng)和發(fā)生率歸類不良反應(yīng),常見不良反應(yīng):發(fā)生率至少為1%;不常見不良反應(yīng):1/1000<發(fā)生率<1/100;罕見不良反應(yīng):發(fā)生率<1/1000。 全身:常見不良反應(yīng):腹痛、感冒樣癥狀、發(fā)燒、意外跌倒、面部浮腫、寒戰(zhàn)、光敏反應(yīng)、肋痛、體溫過低、駕駛機(jī)動車意外。 心血管系統(tǒng):常見:心動過速、高血壓、立位性低血壓;少見不良反應(yīng):心動過緩、心絞痛、心房顫動;罕見不良反應(yīng):1級AV傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、靜脈炎、肺栓子、心肥大、腦梗塞、腦血管意外、深度血栓性靜脈炎、心肌炎、血栓性靜脈炎。 消化系統(tǒng):常見不良反應(yīng):厭食、嘔吐;少見不良反應(yīng):直腸出血、吞咽困難、舌水腫;罕見不良反應(yīng):牙齦出血、黃疸、糞便嵌塞、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔血、膽汁阻塞性黃疸、肝炎、肝腫大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐癥。 內(nèi)分泌系統(tǒng):罕見不良反應(yīng):甲狀腺機(jī)能減退,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),甲狀腺炎。 血液淋巴系統(tǒng):少見不良反應(yīng):貧血、淤血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、嗜曙紅細(xì)胞增多、淋巴結(jié)?。缓币姴涣挤磻?yīng):血小板減少、低色素性貧血、淋巴細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、嗜堿粒細(xì)胞增多、淋巴水腫、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥。 代謝和營養(yǎng)性疾?。荷僖姴涣挤磻?yīng):激越、錐體外系癥狀、震顫、張力障礙、張力亢進(jìn)、運(yùn)動障礙、敵意、顫搐、感覺異常、意識混亂、眩暈、運(yùn)動功能減退、運(yùn)動功能增加、步態(tài)異常、動眼神經(jīng)危象、感覺遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、健忘癥、齒輪樣強(qiáng)直、妄想、張力減退、運(yùn)動不能、發(fā)音困難、戒斷綜合征、舞蹈癥、復(fù)視、運(yùn)動失調(diào)、神經(jīng)病;少見不良反應(yīng):麻痹;罕見不良反應(yīng):肌陣攣、眼球震顫癥、斜頸、口周感覺異常、角弓反張、反射增強(qiáng)、牙關(guān)緊閉癥。 呼吸系統(tǒng):常見不良反應(yīng):呼吸困難;少見不良反應(yīng):肺炎;罕見不良反應(yīng):咳血、喉痙攣。 皮膚及附屬器官:不常見:斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、濕疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。 特殊感覺:常見不良反應(yīng):真菌性皮炎;少見不良反應(yīng):結(jié)膜炎、干眼、耳鳴、瞼炎、白內(nèi)障、畏光;罕見不良反應(yīng):眼出血、視野缺損、角膜炎、結(jié)膜炎。 泌尿生殖系統(tǒng):少見不良反應(yīng):陽痿、異常射精、閉經(jīng)、血尿、月經(jīng)過多、女性性泌乳、多尿癥、尿潴留、子宮不規(guī)則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿;罕見不良反應(yīng):男子女性型乳房、陰道出血、夜尿癥、少尿、女性性功能障礙、子宮出血。 上市后的使用中觀察到的其他不良反應(yīng) 上市后報告的、未在上面介紹的不良反應(yīng)包括下面這些不良反應(yīng),根據(jù)發(fā)生率的定義屬于罕見不良反應(yīng)(并且尚未確定與齊拉西酮治療的因果關(guān)系):心臟疾?。盒膭舆^速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(同時有很多混雜因素一參見注意事項)。生殖系統(tǒng)和乳腺疾病:溢乳:神經(jīng)系統(tǒng)疾?。壕褚种扑帎盒跃C合征:精神疾病:失眠:皮膚及皮下組織疾?。哼^敏性反應(yīng)、皮疹:血管疾?。后w位性低血壓。 在中國進(jìn)行的驗證性臨床研究中,經(jīng)判斷與鹽酸齊拉西酮片相關(guān)的不良事件共35例(77例次),主要為靜坐不能、肌強(qiáng)直、震顫、口干、視力模糊、便秘、頭昏、活動減少、失眠、嗜睡、唾液增多、惡心嘔吐及食欲減退或厭食,少見頭痛、出汗、鼻塞等。受試患者的呼吸、心率、血壓等生命體征無明顯變化,血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖未見與用藥有關(guān)的異常變化,但觀察到部分患者血象、肝功能(轉(zhuǎn)氨酶)、甘油三酯、乳酸脫氫酶表現(xiàn)出升高趨勢,雖無臨床意義,卻提示廣泛用藥時應(yīng)監(jiān)測患者肝功變化,嚴(yán)重肝臟疾病者慎用。心電圖異常改變鹽酸齊拉西酮片組出現(xiàn)7例,大多為竇性心動過速或不齊,未發(fā)現(xiàn)Q-T間期延長病例。
禁忌
1.QT間期延長 齊拉西酮劑量依賴性延長QT間期,并且已經(jīng)證實(shí)一些延長QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長病史的患者(包括先天性長QT間期綜合征)、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。 齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長QT間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長患者的藥物合用。齊拉西酮不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵(levomethadylacetate)、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。 2.對本品過敏的患者禁用。
注意事項
1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。 與安慰劑相比,與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病(見警示語)。 2.齊拉西酮治療引起QTc延長,比四種對照藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇)對QTc的影響長約9-14毫秒,但是比硫利噠嗪約短14毫秒。一些能延長QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsadedepointes)的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc間期延長與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的關(guān)系在QT/QTc間期增加幅度較大時(增加幅度超過20毫秒)比較明確,但是QT/QTc間期延長幅度較小時,也會增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險,或者在一些易感個體增強(qiáng)其發(fā)生的風(fēng)險,比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個體。盡管在上市前臨床研究中,患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsadede.pointes),但因經(jīng)驗太少,尚不能排除其潛在的風(fēng)險。與其他幾種抗精神病藥相比,齊拉西酮延長QTc間期的作用較強(qiáng),增加了治療過程中猝死的風(fēng)險。這種可能性在選擇治療藥物時應(yīng)予以高度重視。 3.低血鉀或低血鎂能增加QT延長和心律不齊的風(fēng)險。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者,應(yīng)定期監(jiān)測血清電解質(zhì)。有嚴(yán)重心血管疾病痛史的患者,如QT間期延長、近期內(nèi)的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者,應(yīng)避免接受齊拉兩酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性QTc>500毫秒,應(yīng)停用齊拉西酮。 4.服用齊拉西酮后出現(xiàn)了提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)生的癥狀(如頭暈、心悸、昏厥等)的患者,醫(yī)生應(yīng)用Holter監(jiān)測法對患者作進(jìn)一步評價。 5.惡性綜合征(NMS) 已經(jīng)有報道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復(fù)合癥狀群,統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”(NMS)。NMS的臨床癥狀為:高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如:脈搏不規(guī)律和血壓不穩(wěn)、心動過速、出汗和心律失常);其他體征包括:肌酐磷酸酶 升高、蛋白尿和急性腎衰。 應(yīng)用齊拉西酮也有發(fā)生NMS的可能,NMS的處理包括:(1)一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥以及其他非必須使用的藥物治療:(2)并進(jìn)行相應(yīng)對癥支持治療和密切監(jiān)測:(3)如果合并其他嚴(yán)重軀體疾病,應(yīng)當(dāng)采取特殊的治療措施積極治療。目前對于NMS尚無公認(rèn)的特效治療方法。 如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物,應(yīng)慎重考慮選擇適當(dāng)?shù)目咕癫∷幹委?。須對患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測,因有報道有復(fù)發(fā)NMS的可能。 6.遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD) 使用齊拉西酮時應(yīng)采取盡可能減少TD發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙的癥狀或體征,應(yīng)考慮停藥:但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀,仍需要繼續(xù)服用齊拉西酮治療。 7.高血糖和兒型糖尿病 服用非典型抗精神病藥物的患者已報道出現(xiàn)高血糖癥,使用齊拉西酮的患者尚無高血糖癥和糖尿病的報道。但是尚不清楚齊拉西酮無此不良反應(yīng)報道是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。 8.皮疹:在齊拉兩酮的上市前試驗中,約596的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹,因此停藥的患者約為1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān),但是也可能是因為患者較長時間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者,出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征,如WBCs計數(shù)增加。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時,應(yīng)停用齊拉西酮。 9.體位性低血壓:齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓,出現(xiàn)頭暈、心動過速、昏厥等,特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉西酮的Q1-腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉兩酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為0.6%。 有心血管病史(心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導(dǎo)異常)、腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓的軀體疾病病史(脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥)的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 10.癲癇:臨床試驗期間,齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜,和其他抗精神病藥一樣,有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低(如阿爾茨海默病,即早老性癡呆)的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。在65歲以上的人群中,息有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。 11.吞咽困難:食管運(yùn)動異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險的患者,應(yīng)慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。 12.高催乳素血癥:與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣,齊拉西酮能升高人體內(nèi)催乳素水平。約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的,確診為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明,長期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無關(guān)?,F(xiàn)有的資料太少,還不適宜作出最后的結(jié)論。 13.潛在損害認(rèn)知和運(yùn)動功能:齊拉西酮最常見的不良反應(yīng)為嗜睡。在4-6周安慰劑對照試驗中,齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14X,和7%。在短期臨床試驗中,因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動,如駕駛機(jī)動運(yùn)輸工具或駕駛具有危險性的機(jī)械,直到有理由確認(rèn),齊拉西酮治療不會對上述活動產(chǎn)生不良影響為止。 14.陰莖異常勃起:上市前的資料中僅1例患者出現(xiàn)陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有a-腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起,本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。 15.體溫調(diào)節(jié):盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報道,但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力,建議如果患者忠有導(dǎo)致體溫升高的狀況時,如過度運(yùn)動、暴蹭在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時,應(yīng)慎用齊拉西酮。 16.自殺:精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖,藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測高風(fēng)險患者。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量,以降低藥物過盈風(fēng)險。 17.合并其他疾病患者的用藥:齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗十分有限,還未系統(tǒng)評價在近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 孕婦及哺乳期婦女用藥: 只有當(dāng)孕婦服藥的益處大于藥物對胎兒的潛在風(fēng)險時,齊拉西酮才可用于妊娠女性。 目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中,服用齊拉西酮的婦女不應(yīng)哺乳。
兒童用藥
兒童患者使用齊拉西酮的安全性和療效尚未評估。
老年用藥
應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量,并密切監(jiān)測患者。
藥物相互作用
(1)齊拉西酮不能與延長QT間期的藥物合用。 (2)齊拉西酮主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,與其他中樞活性藥物合用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。 (3)齊拉西酮能誘發(fā)低血壓,能增強(qiáng)抗高血壓藥物的療效。 (4)齊拉西酮拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動劑。 其他藥物對齊拉西酮的影響 卡馬西平:卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑,每天2次連續(xù)21天服用20mg卡馬西平,患者齊拉西酮的AUC降低約35%。卡馬西平劑量越高,齊拉西酮的AUC降得越多。 酮康唑:酮康唑為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑,患者每天服用二次400mg酮康唑5天,齊拉西酮的AUC和Cmax增加35-40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。 西米替?。?00mg西米替丁,每日一次,服用2天,對齊拉西酮藥代動力學(xué)無影響。 制酸劑:合用30ml抗酸劑(Maalox),對齊拉西酮藥代動力學(xué)無影響。 此外,在對照臨床試驗中,對入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析表明,與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用,齊拉西酮的藥代動力學(xué)無顯著性改變。 齊拉西酮對其他藥物的影響 體外試驗表明,與主要經(jīng)CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用,齊拉西酮不會干擾其代謝。幾乎沒有因為置換作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。 鋰:齊拉西酮(BID40mg)、與鋰(BID450mg)合用7天,不會影響鉀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率。 口服避孕藥:齊拉西酮(20mg,BID)與口服避孕藥炔雌醇(0.03mg)和左炔諾孕酮(0.15mg)合用,不會影響這兩種口服避孕藥的藥代動力學(xué)。 右美沙芬:與體外試驗結(jié)果一致,一項在健康志愿者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示,齊拉西酮不會改變CYP2D6的底物一右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無顯著性改變。
藥物過量
人體藥物過量經(jīng)驗:在5400例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗中,偶然或有意過量使用齊拉西酮共10人,所有這些患者均完全恢復(fù)正常,未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng):輕度鎮(zhèn)靜、言語不清和一過性高血壓(200/95)。 上市后的使用中,報告的與齊拉西酮過最相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括:錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮,經(jīng)證實(shí)上市后服用最大劑量的過量患者有一例病例報告,劑量達(dá)12800mg,出現(xiàn)了錐體外系癥狀和QTc間期延長達(dá)446毫秒,但未發(fā)生心臟方面后遺癥。 過量處理:一旦出現(xiàn)急性過量,建立并保持通風(fēng),確保氧氣充足??梢造o脈輸液或洗胃如果患者不清醒,可捅管,捅管后洗胃),考慮瀉藥與活性炭一起使用。過量用藥后可能出現(xiàn)頭頸部感覺遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應(yīng),這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險,誘發(fā)嘔吐。 立即監(jiān)測心血管功能并持續(xù)監(jiān)測心電圖,以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果服藥治療心律失常,需謹(jǐn)慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁,因為理論上這些藥物可能增加齊拉西酮致QT間期延長的風(fēng)險。 采取適當(dāng)?shù)拇胧?,如靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭,如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能,就不能使用腎上腺素和多巴胺,因為β1激動作用加上齊拉西酮的Qt拮抗作用可能加劇低血壓。同樣地,溴芐胺(抗心律失常藥)的α腎上腺紊阻斷特性可能會協(xié)同齊拉西酮的這方面作用,也可能加重低血壓,使問題復(fù)雜化。 對嚴(yán)重的錐體外系癥狀,可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過量時,無特殊的解毒藥,也不能透析??梢钥紤]使用多種藥物進(jìn)行對癥處理。應(yīng)密切進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察和監(jiān)測,直到患者康復(fù)。
藥理毒理
藥理作用: 齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥,其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示,齊拉西酮對多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、?α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力,對組胺H1受體具有中等親和力,對包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見親和力。齊拉西酮對D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用,對5HT1A受體具有激動作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。 與其他抗精神分裂癥藥物一致,齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過對D2和5HT2受體的拮抗作用來發(fā)揮的,對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因,對α1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。 毒理研究 遺傳毒性Ames試驗中,在無代謝活化時齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陽性,小鼠微核試驗結(jié)果為陰性。 生殖毒性SD大鼠在齊拉西酮劑量為10~160mg/kg/天(按mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5~8倍)時可見交配時間延長,在劑量為160mg/kg/天時生育力降低,在劑量為40mg/kg/天時對生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時與未給藥雌性大鼠交配后,未見生育力降低,因此齊拉西酮可能僅對雌性大鼠的生育力有影響。在一項周期為6個月的大鼠試驗中,給藥劑量為200mg/kg(按mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的10倍),未見對睪丸的影響。 大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10~160mg/kg/天,可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲,但未見畸形,對發(fā)育無影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天(按mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的3倍)可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加,對發(fā)育無影響劑量為10mg/kg/天。 大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天(按mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍)或更高劑量,死產(chǎn)數(shù)增加,哺乳前4天存活動物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天(按mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍)時,可見子代動物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。 致癌性LongEvans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天(按mg/m2推算,分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.1~0.6倍和1~5倍),連續(xù)24個月。與對照組比較,大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中,可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動物長期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生,認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天,連續(xù)1個月,可見雌性小鼠血清催乳素水平升高,雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。嚙齒類動物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對人體用藥風(fēng)險的相關(guān)性尚不明確。
藥代動力學(xué)
齊拉西酮的藥理活性主要來自原形藥物。口服鹽酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好,分布廣泛,6-8小時達(dá)血漿峰濃度,1—3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度,血漿蛋白結(jié)合率大于99%,齊拉西酮的平均表觀分布容積為1.5L/kg,餐時服用20mg藥物的絕對生物利用度約為60%,食物能增加本品的吸收約2倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi),齊拉西酮的平均終末半衰期(T1/2)約為7小時,平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%??诜R拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝,僅少量原形藥經(jīng)尿液(<1%)和糞便(<4%)排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%,血清中原形齊拉西酮約為44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明,經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明,氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4,CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明,不足1/3的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除,約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動劑情況尚不清楚。 年齡、性別和種族對齊拉西酮藥代動力學(xué)無影響。不需要調(diào)整劑量。 吸煙:體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明,齊拉西酮不是CYPIA2酶的底物,吸煙應(yīng)該對齊拉西酮的藥代動力學(xué)無影響。群體藥代動力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致,群體藥代動力學(xué)研究表明,吸煙和不吸煙對齊拉西酮的藥代動力學(xué)無影響。 腎損傷:齊拉西酮代謝率高,經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%,單獨(dú)腎損傷對齊拉西酮的藥代動力學(xué)無明顯影響,不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。 肝損傷:齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除,肝損傷會導(dǎo)致齊拉西酮AUC增加。對13例Childs-PughA型和B型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量(20mg.每日兩次,連續(xù)5天)研究結(jié)果顯示,Childs-PughA型和B型受試者與相匹配的對照者(n=14)比較.AUCo-12分別增加13%和34%。肝損害者的半衰期為7.1小時,而對照者為4.8小時。在狗體進(jìn)行的毒理研究,當(dāng)給予口服藥物,藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴鱔量2倍的劑量時,出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清ALT升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗還不足,因此,在這組患者中,應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉西酮。
貯藏
密封保存。
包裝
鋁塑泡罩,10片/板*2板/盒,10片/板*3板/盒。
有效期
36個月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
《中國藥典》2010年版第二增補(bǔ)本
批準(zhǔn)文號
國藥準(zhǔn)字H20070078
生產(chǎn)企業(yè)
企業(yè)名稱:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址:重慶市南岸區(qū)江橋路8號
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