在售 妥泰 25mg*60片

藥品名稱

商品名：妥泰 通用名：托吡酯片

成分

本品主要成分為托吡酯。 托吡酯的化學(xué)名稱為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇。在水中的溶解度為9.8mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3。

性狀

本藥為帶有壓紋的圓形包衣片，有下述不同的規(guī)格和顏色：25mg：白色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“25”。 50mg：淡黃色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“50”。100mg：黃色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“100”。

藥理作用

托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中進(jìn)行的電生理和生化研究得出與其抗癲癇作用有關(guān)的托吡酯的三個(gè)特性。由神經(jīng)元持續(xù)去極化所反復(fù)激發(fā)的動(dòng)作電位被托吡酯以時(shí)間依賴模式阻斷：表明托吡酯可阻斷狀態(tài)依賴的鈉通道。 托吡酯可提高γ-氨基丁酸(GABA)，激活GABA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力：表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯丙二氮明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯丙二氮不敏感的GABA受體亞型。 托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸（谷氨酸）的Kainate/AMPA亞型，但對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無明顯影響。 托吡酯的上述作用在1-200uM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)。1-10uM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。 此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用，這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。 對(duì)小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時(shí)，顯示協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時(shí)，顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯最低血漿濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。

藥代動(dòng)力學(xué)

托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯100mg后，可在2小時(shí)達(dá)到平均血漿峰值濃度(Cmax)，為1.5ug/mL。根據(jù)在尿中測定放射標(biāo)記物的回收率，得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收程度為81％。食物對(duì)托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般來說，有13-17％的托吡酯與血漿蛋白結(jié)合。托吡酯在紅細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)容量較低。 血漿濃度在4ug/mL以上時(shí)，即可使其飽和，分布容積與劑量成反比。單次給藥劑量在100-1200mg范圍內(nèi)，其平均表觀分布容積為0.8-0.55ug/kg。所觀察到的性別對(duì)分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50％。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關(guān)，無臨床意義。 在健康志愿者中，托吡酯不被廣泛地代謝（約等于20％）。在合用抗癲癇藥治療的患者中，有近50％的托吡酯被已知的藥物代謝酶誘導(dǎo)劑所代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性、鑒別得出6種經(jīng)羥基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產(chǎn)物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產(chǎn)物在放射標(biāo)記的排泄物總量中含量不到3％。對(duì)保留了托吡酯大部分結(jié)構(gòu)的其中2種代謝產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們幾乎無抗驚厥活性。 在人體中，原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要清除途徑為經(jīng)腎臟清除（至少為劑量的81％），約有66％的14C-托吡酯在4天內(nèi)以原型形式從尿中排泄?？诜羞刘?0mg，每日2次和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18mL/分和17mL/分。已證明腎小管對(duì)托吡酯具有重吸收作用，這一點(diǎn)在對(duì)大鼠的研究中被證明，在與苯甲酸合用時(shí)，托吡酯的血漿清除率顯著提高，總體來說，人體口服后血漿清除率約為20-30mL/分。 托吡酯血漿濃度的變異性很小，因此可預(yù)測其藥物動(dòng)力學(xué)。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時(shí)，呈現(xiàn)線性藥物動(dòng)力學(xué)特性，血漿清除率保持恒定，血漿濃度曲線下面積隨劑量增加呈比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均的Cmax為6.76ug/mL。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血漿清除半衰期約為21小時(shí)?？诜羞刘?00-400mg，每日2次，同時(shí)服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃度隨劑量增加而相應(yīng)增高。 在腎功能受損的患者(肌酐清除率<60mL/分)中，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低；在晚期腎病患者中，托吡酯的血漿清除率降低，結(jié)果表明與腎功能正常的患者相比，托吡酯在腎功能受損的患者中的血漿濃度與劑量有關(guān)。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。伴有中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。

毒理研究

在小鼠、大鼠、犬和兔子中對(duì)托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明，托吡酯可被很好耐受，僅在嚙齒類動(dòng)物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí)），并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無類似情況發(fā)生，故認(rèn)為無臨床相關(guān)性。在對(duì)大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化（口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月）。 在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對(duì)大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)，仍未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠的生殖毒性。 與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對(duì)小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎兒重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性，所有藥物（20、100和500mg/kg/日）發(fā)生胎兒畸形的數(shù)目均增加，對(duì)于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它因素存在，如母鼠毒性。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)，即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎兒毒性（胎兒體重和/或骨骼骨化減少）。在400mg/kg/日以上劑量時(shí)，可觀察到致畸作用（肢體和足趾缺損）。在兔子中，劑量降至10mg/kg/日時(shí)，可觀察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。大鼠和兔子中觀察到的致畸作用與那些碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用類似，與人體的畸形無關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)，對(duì)仔鼠的影響表現(xiàn)為出生體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外、體內(nèi)誘變性測定中未觀察到托吡酯的潛在生殖毒性。

適應(yīng)癥

初診為癲癇患者的單藥治療，或曾經(jīng)合并用藥轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者，用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇的加用治療。

用法用量

推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調(diào)整應(yīng)從每晚口服25mg開始，服用1周，隨后，每周增加劑量25-50mg，分2次服用。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。有些患者可能每日服用1次即可達(dá)到療效。在加用治療的臨床試驗(yàn)中，200mg是產(chǎn)生療效的最低劑量，也是研究中設(shè)置的最低劑量，因此認(rèn)為這一劑量是最小的有效劑量。通常的日劑量為200-400mg/日，分2次服用，個(gè)別患者口服劑量高達(dá)1600mg/日。應(yīng)用本藥治療時(shí)，不必監(jiān)測血漿托吡酯濃度即可達(dá)到妥泰治療的最佳療效。 在應(yīng)用苯妥英治療同時(shí)加用本藥治療時(shí)，僅有極少數(shù)病例需調(diào)整苯妥英的劑量，以達(dá)到最佳臨床療效。在本藥治療時(shí)，加用或停用苯妥英和卡馬西平治療時(shí)，可能需要調(diào)整本藥的劑量。上述推薦的劑量適用于所有成人，包括老年人和無腎臟疾患的患者。 由于血液透析可清除血漿中的妥泰，因此在進(jìn)行血液透析期間應(yīng)將本藥的日劑量補(bǔ)充至原日劑量的1.5倍，在進(jìn)行血液透析的開始和結(jié)束時(shí)，補(bǔ)充劑量應(yīng)分次服用。根據(jù)所使用的透析設(shè)備的特點(diǎn)，補(bǔ)充劑量可能有所差異。 在12歲及12歲以下兒童中應(yīng)用本藥的經(jīng)驗(yàn)較少。

不良反應(yīng)

根據(jù)約1800名受試者和患者應(yīng)用本藥的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出本品在安全性方面的特性。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)WHO-ART詞典對(duì)報(bào)道的不良反應(yīng)進(jìn)行了分類。由于本藥通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應(yīng)有關(guān)。然而，在快速調(diào)整劑量的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中： 最常見的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。 不常見的不良反應(yīng)包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、憂郁、復(fù)視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達(dá)障礙、味覺倒錯(cuò)、視覺異常和體重減輕。 罕見腎石癥的報(bào)道。有個(gè)例血栓栓塞的報(bào)道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。

禁忌癥

已知對(duì)本品過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

包括本藥在內(nèi)的抗癲癇藥物應(yīng)逐漸停藥，以使癲癇發(fā)作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗(yàn)中，每周減量100mg/日。某些病人在無并發(fā)癥的情況下，停藥過程可加速。 原型托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑為腎臟清除，腎臟清除的能力與腎臟的功能有關(guān)，而與年齡無關(guān)，伴有中度或重度腎功能損害的患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。與所有患者一樣，劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行（如對(duì)癲癇發(fā)作的控制、副作用的發(fā)生），并且需了解對(duì)于已知有腎臟損害的患者，在每個(gè)劑量下達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間均需延長。 某些患者，尤其是伴有潛在腎病因素的患者，可能有增加腎結(jié)石形成的危險(xiǎn)。建議大量飲水以減少其危險(xiǎn)因素，包括腎石形成前期以及具有腎石癥和高鈣尿的家族史。在托吡酯治療期間，無一危險(xiǎn)因素被證明可確實(shí)導(dǎo)致腎石形成。此外，患者所服用的其它與腎石癥有關(guān)的藥物，可能也會(huì)增加危險(xiǎn)因素。 與所有抗癲癇藥物一樣，本藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡、頭暈或其它相關(guān)癥狀。這些不良反應(yīng)不論是輕度或是中度，均是患者在駕駛汽車或操縱機(jī)器時(shí)，尤其是在患者各自獲得用藥經(jīng)驗(yàn)之前所存在的潛在危險(xiǎn)因素。

孕婦及哺乳期婦女用藥

與其它抗癲癇藥物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和兔子中具有致畸形作用。在大鼠中，托吡酯可通過胎盤屏障。未在妊娠婦女中進(jìn)行本藥的研究，然而，只有在潛在利益超過對(duì)胎兒的可能的危險(xiǎn)性時(shí)，才可在妊娠期應(yīng)用本藥。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出，尚不明確托吡酯是否可經(jīng)人體乳汁排泄，由于許多藥物可經(jīng)人體乳汁排泄，因此應(yīng)在充分考慮藥物對(duì)處于哺乳期的患者的重要性后，來決定是否停止哺乳或是停止用藥。

藥物相互作用

妥泰對(duì)其它抗癲癇藥物的作用當(dāng)妥泰與其它抗癲癇藥物（苯妥英、卡馬西平、丙戌酸、苯巴比妥、撲癇酮加用時(shí)，除在極少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)托吡酯與苯妥英合用時(shí)，可導(dǎo)致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對(duì)其它藥物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度無影響，這可能是由于一種特殊酶的多晶型異構(gòu)體(CPY2Cmeph)的抑制作用，因此對(duì)任何服用苯妥英并出現(xiàn)毒性臨床體征或癥狀的患者，均應(yīng)監(jiān)測其血漿苯妥英濃度。 其它抗癲癇藥物對(duì)妥泰的影響苯妥英和卡馬西平可降低妥泰的血漿濃度。在托吡酯治療時(shí)，加用或停用苯妥英或卡馬西平時(shí)可能需要調(diào)整妥泰的劑量，這應(yīng)以臨床療效為依據(jù)來進(jìn)行調(diào)整。丙戌酸的加用或停用不會(huì)產(chǎn)生臨床上明顯的妥泰血漿濃度的改變，因此不需調(diào)整妥泰的劑量。

藥物過量

急性過量時(shí)，若為剛剛攝入，應(yīng)立即采取洗胃或誘發(fā)嘔吐胃排空法。在體外，活性炭不吸附托吡酯，因此過量時(shí)不宜用此法，適當(dāng)應(yīng)用支持療法，血液透析是清除體內(nèi)托吡酯的一種有效方法。然而急性過量時(shí)，即使在體內(nèi)劑量超過20g時(shí)，亦不需要進(jìn)行血液透析。

用藥須知

請(qǐng)勿將片劑拈碎，服用本藥時(shí)不受進(jìn)食的影響。

貯藏/有效期

有效期24個(gè)月，在25°C或以下干燥處保存。