在售 力清之 2mg*7片

藥品名稱

通用名稱：匹伐他汀鈣片 商品名稱：力清之LivaloKowa
英文名稱：PitavastatinCalciumTablets
漢語(yǔ)拼音：PifatatinggaiPian

成份

本品活性成份為匹伐他汀鈣。化學(xué)名稱：(+)-雙{(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸}鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C50H46CaF2N2O8分子量：880.98

性狀

本品為淡粉色薄膜衣片，除去薄膜衣片后顯橙色。

適應(yīng)癥

高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。 注意事項(xiàng)： 用前必須進(jìn)行充分檢查，確認(rèn)患有高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥后再考慮使用本制劑。 因?yàn)閷?duì)于家族性高膽固醇血癥中純合體沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)，所以在治療上只有判定為不得不使用的情況，才考慮作為L(zhǎng)DL-血液成分部分清除等非藥物療法的輔助治療而考慮使用本制劑。

規(guī)格

2mg

用法用量

通常，成人一日1次，晚飯后口服匹伐他汀鈣1-2mg。 按照年齡和治療反應(yīng)適宜增減劑量，在LDL膽固醇降低不充分的情況下可以增量，每日最大給藥量為4mg。 注意事項(xiàng): 1.肝病患者給藥時(shí)，初始給藥量為每日1mg，最大給藥量為每日2mg。（參照[慎重給藥][藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)） 2.由于隨著本質(zhì)劑給藥量（血藥濃度的）的增加，會(huì)有橫紋肌溶解癥有關(guān)的不良事件的發(fā)生，所以在增量至4mg時(shí)，要充分注意CK（CPK）升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無(wú)力感等橫紋肌溶解癥前期癥狀。[國(guó)外臨床試驗(yàn)中8mg以上的給藥由于橫紋肌溶解癥及相關(guān)不良事件的發(fā)生而終止 3.中度和重度腎功能不全（分別是腎小球?yàn)V過(guò)慮30~59/min/1.73m2和15~29ml/min/1.73m2不接受血液透析的）以及接受血液透析的終末期腎臟疾病的患者給藥時(shí)，初始給藥量為一日一次，每日1ml，最大給藥量為一日一次，每次2mg

不良反應(yīng)

本要在日本批準(zhǔn)上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，886人中有197人（22.2％）出現(xiàn)不良反應(yīng)。自覺(jué)和他覺(jué)癥狀共有50人（5.6％），主要有腹痛、藥疹、倦殆感、麻木、瘙癢等癥狀。與臨床檢查值相關(guān)的異常有167人（18.8％），主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。上市后的安全性監(jiān)測(cè)中19.921例安全性解析對(duì)象中有1082例（5.4％）出現(xiàn)了不良反應(yīng) （在審查結(jié)束時(shí)）在中國(guó)實(shí)施的進(jìn)口臨床試驗(yàn)中，在服用匹伐他汀的227例患者中，有23例（10.1％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中主要表現(xiàn)為胃腸功能障礙，2mg劑量組出現(xiàn)胃腸功能障礙的發(fā)生率為6.3％，0.9％的病人在使用中肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍以上，在4mg組有1例（1/109）出現(xiàn)CK大于10倍的升高。 嚴(yán)重的不良反應(yīng) （1）橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明）：易引起肌肉痛、乏力、檢查發(fā)現(xiàn)CK(CPK)上升，血和尿中的肌紅蛋白上升等為特征的橫紋肌溶解癥，并伴隨有急性腎功能損害，因此，在出現(xiàn)上述這些癥狀時(shí)，立即停止了給藥。 （2）肌?。òl(fā)生率不明）：由于會(huì)引起肌病，因此，當(dāng)出現(xiàn)全身的肌肉痛、肌肉壓痛以及顯著的CK(CPK)上升時(shí)，停止了給藥。 （3）肝功能障礙，黃疸（不到0.1％）：可能會(huì)出現(xiàn)伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)顯著上升的肝功能損害、黃疸，因此需進(jìn)行定期的肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)立即停止給藥。進(jìn)行妥善處理 （4）血小板減少（發(fā)生率不明）：可能出現(xiàn)血小板減少，所以應(yīng)注意進(jìn)行血液檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進(jìn)行妥善處理 （5）間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率不明）：可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以即使長(zhǎng)期給藥，如發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難和胸部X光異常等情況出現(xiàn)時(shí)，也應(yīng)立即停止給藥，并通過(guò)給予皮質(zhì)類固醇藥物等進(jìn)行妥善處理。

禁忌

1.下列患者禁止給藥： 對(duì)本制劑成分有既往過(guò)敏史的患者 重癥肝病患者或膽道閉塞的患者[這些患者服用本藥可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高，并有使肝功能進(jìn)一步退化的可能]（參照[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)） 正服用環(huán)孢菌素的患者[可能導(dǎo)致血藥濃度升高、不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高?？赡馨l(fā)生橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)]（參照[藥物相互作用][藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)） 2.以上患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥： 腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者，只限于判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不舍棄用藥的情況。[易引起橫紋肌溶解癥。]（參照[藥物相互作用]）

注意事項(xiàng)

1.慎重給藥（以下患者需慎重給藥） 肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本藥物主要分布和作用與肝臟,有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。另外,對(duì)酒精中毒者,有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。） 腎病患者或有既往史的患者。（橫紋肌溶解癥的報(bào)告病例大多是有腎功能障礙的患者，另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化。） 正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等）、煙酸的患者[易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥]（參照[藥物相互作用]項(xiàng)）。 甲狀腺機(jī)能低下癥患者、遺傳性肌疾?。I(yíng)養(yǎng)障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者[有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。] 老年患者（參照[老年患者用藥]） 2.重要的基本注意事項(xiàng) 在使用本藥的情況下以下幾點(diǎn)要充分注意。 使用本藥前，首先采用治療高膽固醇血癥的基本療法-食物療法，以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素和進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)療法。 從服藥開(kāi)始到12周之間至少要檢查肝功能1次，以后定期（如半年1次）檢查。 服藥過(guò)程中要定期檢查血中脂質(zhì)值，如發(fā)現(xiàn)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止給藥。 已有報(bào)道顯示HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥品）增加糖化血紅蛋白和空腹血糖水平 3.使用注意事項(xiàng) 交付患者本藥劑時(shí)，指導(dǎo)患者講PTP包裝的藥劑從PTP板中取出后服用。（有由于誤服PTP板，硬角刺入食道黏膜，引起穿孔，并發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重合并癥的報(bào)告。） 4.其他注意事項(xiàng) 狗的經(jīng)口給藥試驗(yàn)（3mg/kg/日以上3個(gè)月、1mg/kg/日以上12個(gè)月）發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的發(fā)生。但其他動(dòng)物（大鼠、猴子）未見(jiàn)類似情況發(fā)生。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。[關(guān)于妊娠中給藥的安全性還未得到證實(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠）的圍產(chǎn)期和哺乳期給藥試驗(yàn)（1mg/kg以上）中，雌性動(dòng)物在分娩前后出現(xiàn)死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗(yàn)（0.3mg/kg以上）中也發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物的死亡。給與大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)出現(xiàn)胎兒骨骼畸形的報(bào)告。還有人類在妊娠3個(gè)月內(nèi)服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑后出現(xiàn)了胎兒先天性畸形的報(bào)告。] 哺乳期禁止給藥。[動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠）發(fā)現(xiàn)會(huì)向乳汁轉(zhuǎn)移。]

兒童用藥

兒童用藥的安全性尚未得到證實(shí)（沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)）

老年患者用藥

一般的高齡患者都生理功能下降，如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)則應(yīng)該注意減量使用[有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告]

臨床試驗(yàn)

臨床療效 以高膽固醇血癥患者（包括家族性高膽固醇血癥患者）為研究對(duì)象進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（包括雙盲對(duì)照試驗(yàn)）中，每日1次給藥匹伐他汀鈣1-4mg，給藥8-104周各種臨床試驗(yàn)共進(jìn)行了862例的統(tǒng)計(jì)結(jié)果證實(shí)了其確切的血清脂質(zhì)改善效果。給藥8周時(shí)的總膽固醇降低率為28％，LDL-膽固醇的降低率為40％、給藥前甘油三酯在150mg/dL以上的患者，其甘油三酯的降低率為26％。老年患者中總膽固醇的降低率和非老年患者相比未見(jiàn)差異。 以高膽固醇血癥患者為研究對(duì)象進(jìn)行的長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)（28~52周）中，證實(shí)了該藥的持續(xù)穩(wěn)定的血清脂質(zhì)改善效果。以家族性高膽固醇血癥患者為研究對(duì)象進(jìn)行的長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)（52~104周）中，也證實(shí)了其降低總膽固醇、LDL-膽固醇的效果。 以高膽固醇血癥的中國(guó)患者為研究對(duì)象，進(jìn)行了隨機(jī)化試驗(yàn)。通過(guò)應(yīng)用匹伐他汀鈣2mg或4mg進(jìn)行8周的治療，LDL-膽固醇的降低率分別為32％、36％。接受匹伐他汀鈣2mg治療的中國(guó)高膽固醇血癥患者中有70％以上、接受匹伐他汀鈣4mg治療的中國(guó)高膽固醇血癥患者中有約85％以上LDL-膽固醇和總膽固醇分別降低了20％以上。 對(duì)老年患者血中甾體激素的影響 以年齡在70歲以上的高膽固醇血癥患者34例為對(duì)象，1日1次連續(xù)8周口服匹伐他汀鈣2mg，未發(fā)現(xiàn)血中甾體激素的異常變動(dòng)。

藥理毒理

匹/伐他汀鈣是通過(guò)拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速`酶-HMG-CoA還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進(jìn)了肝臟內(nèi)的LDL受體表達(dá)，使從血中到肝臟的LDL攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙，也導(dǎo)致了向血液中分泌的VLDL減少，從而血漿中的甘油三酯下降。 1.HMG-CoA還原酶的抑^制作用 匹伐他汀在利用大鼠的肝微粒體的試驗(yàn)中，對(duì)HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的IC50值為6.8nM（體外試驗(yàn)）。 2.膽固醇的合成抑制作用 匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來(lái)細(xì)胞（HepG2）的試驗(yàn)中，對(duì)于膽固醇合成抑制作用呈濃度相關(guān)性（體外試驗(yàn)）。 另外，經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的（大鼠）。 3.降血脂作用 口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。 4.抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用 匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL的巨噬細(xì)胞（小鼠單球由來(lái)株細(xì)胞）內(nèi)膽甾醇酯的蓄積（體外試驗(yàn)）。另外，經(jīng)口服給藥對(duì)于頸動(dòng)脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用（兔子）。 5.作用機(jī)制 LDL受體表達(dá)的促進(jìn)作用 匹伐他汀鈣對(duì)于HepG2細(xì)胞的LDL受體mRNA的表達(dá)起促進(jìn)作用，增加LDL的結(jié)合量，攝取量，ApoB的分解量（體外試驗(yàn)）。另外，口服時(shí)，與用量正相關(guān)地促進(jìn)LDL受體的表達(dá)（豚鼠）。 VLDL分泌降低作用 口服匹伐他汀鈣，可明顯的降低VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.健康成人的/體內(nèi)動(dòng)態(tài) 單次口服給藥的血藥濃度 日本健康成年男性各6名`空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時(shí)，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體。2mg給藥后的原形藥物的藥代動(dòng)力參數(shù)如下表所示。食物對(duì)于原形藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響為，餐后單次給藥和空腹單次給藥相比，出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax的下降，但餐前和餐后^給藥對(duì)AUC無(wú)明顯差異。 在對(duì)健康成年中國(guó)男性進(jìn)行的1~8mg用量范圍的匹伐他汀鈣口服給藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，和日本人比較，雖血藥濃度稍低，但匹伐他汀的任一用量均在給藥后迅速進(jìn)入血漿，達(dá)到最高血藥濃度后，呈2相或3相性衰減。本試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)中國(guó)人和日本人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的明顯差異，也未發(fā)現(xiàn)飲食對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。 重復(fù)口服給藥時(shí)的血藥濃度 日本6名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續(xù)7日重復(fù)給藥，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示，重復(fù)給藥引起的變動(dòng)很小，T1/2約為11小時(shí)。 另外，高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續(xù)5天口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，兩組的藥代參數(shù)無(wú)明顯差異。 在外健康成年中國(guó)男性進(jìn)行的1~4mg用量范圍的匹伐他汀鈣連續(xù)7日口服重復(fù)給藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，匹伐他汀在給藥的第2~3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，幾乎沒(méi)有蓄積性。 本試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)中國(guó)人和日本人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的明顯差異。 與環(huán)孢素合并用藥時(shí)的血藥濃度 日本6名健康成年男性1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時(shí)，單次口服給藥環(huán)孢素2mg/kg，血漿中濃度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍。 與貝特類藥物合并用藥時(shí)的血藥濃度（非日本人數(shù)據(jù)） 24名健康成人1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開(kāi)始與非諾貝特和吉非羅齊合用用藥7天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。 2.肝功能障礙者的體內(nèi)動(dòng)態(tài) （1）肝硬化患者（非日本人數(shù)據(jù)） 肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時(shí)，血漿中濃度與健康成人系相比Child-PughgradeA的患者其Cman為1.3倍、AUC為1.6倍、Child-PughgradeB的患者其Cman為2.7倍、AUC為3.9倍。 脂肪肝 日本肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對(duì)于藥物動(dòng)態(tài)的影響很小。 （2）脂肪肝 日本肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日一次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對(duì)于藥物動(dòng)態(tài)的影響很小 3.腎功能障礙者的體內(nèi)動(dòng)態(tài) 日本有腎功能障礙（血肌酐為正常值上限的1.5~3倍）的高膽固醇血癥患者6名與腎功能正常高膽固醇血癥者6名，1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，給藥第7天的血漿濃度中，腎功能障礙患者于正常腎功能患者相比Cmax為其1.7倍，AUC為其1.9倍 臨床試驗(yàn) （1）環(huán)孢（菌）素 對(duì)日本健康成年男性6例。1日1次，口服給藥匹伐他汀鈣2mg，反復(fù)給藥6天，在前6天匹伐他汀鈣給藥前一個(gè)小時(shí)單次口服給藥環(huán)孢（菌）素2ng/kg，匹伐他汀的血漿濃度Cmax增加到3.6倍，AUC增加到4.6倍 3.尿中排泄 日本健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，其尿中的排泄率很低，原形藥物不到0.6％，內(nèi)酯體不到1.3％，合計(jì)也不到2％。 日本健康成年男性6名連續(xù)7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，其尿中原形藥物和內(nèi)酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒(méi)有增加，隨著停止給藥而迅速減少。 4.代謝 匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過(guò)環(huán)化為酯體、側(cè)鏈的β氧化、喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝，主要通過(guò)糞便排泄（大鼠、狗）。 在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體，其他代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在。同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物、內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和它們的內(nèi)聚體。 5.藥物代謝酶 匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗(yàn)中，只有很少被代謝，主要由CYP2C9產(chǎn)生8位羥基體（體外試驗(yàn)）。 在對(duì)于CYP分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗(yàn)中，對(duì)CYP2C9的基質(zhì)的甲苯磺丁脲、CYP3A4的基質(zhì)的睪酮的代謝沒(méi)有影響（體外試驗(yàn)）。 6.血漿蛋白結(jié)合率 匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高，人血漿及4％人血清白蛋白中為99.5~99.6％、0.06％人的α1酸性糖蛋白結(jié)合率為94.3％~94.9％（體外試驗(yàn)）。

貯藏

遮光，密閉保存。

包裝

PTP包裝，7片/盒、10片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20100060

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140417、H20140937

分包裝批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20150022

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：興和株式會(huì)社

分包裝企業(yè)

公司名稱：興和制藥（中國(guó)）有限公司