曲前列尼爾注射液(20ml:20mg)*1支

藥品名稱

通用名稱：曲前列尼爾注射液
英文名稱：TreprostinilInjection
漢語拼音：QuqianlienierZhusheye

成分

本品主要成份為曲前列尼爾。 化學名稱：[[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛烷基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸 化學結(jié)構(gòu)式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251019180789.jpg 分子式：C23H34O5 分子量：390.52 輔料：枸櫞酸鈉﹑鹽酸﹑間甲酚﹑氫氧化鈉﹑氯化鈉﹑注射用水。

性狀

本品為無色至微黃色的澄明液體。

適應(yīng)癥

本品用于治療肺動脈高壓（PAH,WHO分類1）﹐以減輕運動引起的相關(guān)癥狀。在建立本品療效的研究中﹐研究受試者包括NYHA功能分級II～IV級的原發(fā)性和遺傳性肺動脈高壓（58％）﹑與先天性體肺循環(huán)分流相關(guān)的肺動脈高壓（23％）以及與結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動脈高壓（19％）。

規(guī)格

20ml:20mg

用法用量

本品用20ml玻璃瓶包裝﹐本品不需進一步稀釋可直接使用；或者輸注前需用注射用水或0.9％NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 首次接受前列環(huán)素輸注治療患者的初始劑量 本品只能連續(xù)皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑﹐但是﹐如果因為輸注部位嚴重疼痛或反應(yīng)而不能耐受皮下給藥﹐也可經(jīng)中心靜脈導管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應(yīng)不能耐受初始劑量﹐應(yīng)將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 劑量調(diào)整 長期劑量調(diào)整的目標是確定曲前列尼爾的劑量﹐使其可改善肺動脈高壓癥狀﹐同時減少本品的其他藥理學效應(yīng)（頭痛﹑惡心﹑嘔吐﹑坐立不安﹑焦慮以及輸注部位疼痛或反應(yīng)）。 根據(jù)臨床療效進行劑量調(diào)整。在治療的前四周﹐輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min﹐之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受﹐可以更高頻率調(diào)整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床應(yīng)用經(jīng)驗非常少。應(yīng)避免突然停止輸注?？稍谥袛鄶?shù)小時 內(nèi)重新以相同劑量速率給藥﹐如果中斷時間較長可能需要重新滴定劑量。 肝功能不全患者 對于輕至中度肝功能不全患者﹐本品初始劑量應(yīng)為0.625ng/kg/min﹐給藥劑量應(yīng)按理想體重計算﹐劑量增加須謹慎。尚未在嚴重肝功能不全患者中進行研究。 腎功能不全患者 尚未對腎功能不全患者進行研究。 用藥方法： 注射給藥前﹐應(yīng)目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色﹐則不可使用。 皮下輸注 本品使用皮下藥物專用的輸液泵﹐經(jīng)插入式皮下導管連續(xù)皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷﹐在發(fā)生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。 本品給藥使用的移動式輸液泵應(yīng)滿足以下要求：（1）體積小﹑重量輕；（2）最低輸注速度可調(diào)整限度約為0.002ml/h；（3）在輸液管阻塞/不輸液﹑設(shè)備電量低﹑程序錯誤和馬達故障時﹐應(yīng)有報警提醒；（4）輸液速度準確率在±6％或更佳；（5）正壓驅(qū)動。貯液器應(yīng)由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃制成。 本品給藥使用的輸液泵應(yīng)滿足以下要求:(1)最低輸注速度可調(diào)整限度約為0.002ml/h;(2)在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯誤和馬達故障時,應(yīng)有報警提醒;(3)輸液速度準確率在+6％或更佳;(4)正壓驅(qū)動;(5)貯液器應(yīng)由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 靜脈輸注 本品使用靜脈藥物輸送用外置輸液泵,經(jīng)留置中心靜脈導管連續(xù)靜脈輸注給藥?；蛘撸捎靡亚宄蓛舻妮斠罕霉┍酒份斪⑹褂?。如臨床需要，可在大靜脈中放置一個臨時外周靜脈套管，用于本品短期給藥。外周靜脈輸注數(shù)小時可能會增加血栓性靜脈炎的風險。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和輸液器具。 本品給藥使用的輸液泵應(yīng)滿足以下要求:(1)在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯誤和馬達故障時，應(yīng)有報警提醒;(2)輸液速度準確率在XxX6％或更佳;(3)正壓驅(qū)動;(4)貯液器應(yīng)由聚氣乙烯、聚內(nèi)烯或玻璃制成。 應(yīng)使用內(nèi)部裝有孔徑0.22或0.2微米過濾器的輸液裝置。

不良反應(yīng)

臨床試驗經(jīng)驗: 由于臨床試驗是在不同條件下實施,所以臨床試觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，也不能反映實際可觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 皮下給藥的不良事件 曲前列尼爾注射液皮下給藥后出現(xiàn)過多種不良事件，其中多數(shù)不良事件可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)(呼吸困難、疲乏、胸痛、右心衰竭以及蒼白)。在皮下給藥臨床試驗中，曲前列尼爾治療患者最常見的不良事件是輸注部位出現(xiàn)疼痛和反應(yīng)。輸注部位反應(yīng)定義為不包括疼痛或流血/青腫的任何局部不良事件，包括紅斑、硬結(jié)或皮疹。有時會出現(xiàn)輸注部位嚴重反應(yīng)，可能導致停止治療。 曲前列尼爾注射液皮下或靜脈給藥的其它不良事件包括腹瀉、頜骨疼痛、水腫、血管舒張以及惡心，--般認為這些不良事件與曲前列尼爾藥理學效應(yīng)有關(guān)。 長期給藥的不良反應(yīng) 表3列出了肺動脈高壓對照試驗中曲前列尼爾注射液皮下給藥患者發(fā)生率至少高于安慰劑組發(fā)生率3％的不良反應(yīng)。 因為與所治療的疾病有關(guān)或在治療人群中極為常見，上述報告的不良反應(yīng)(給藥組發(fā)生率至少大于安慰劑組3％)中排除了沒有價值的常見不良反應(yīng)及與曲前列尼爾注射液無關(guān)的不良反應(yīng)。 兩組均出現(xiàn)了低血壓不良事件,具體為曲前列尼爾注射液給藥組的發(fā)生率為安慰劑組的2倍(4％VS2％)。作為一-強效f血管舒張藥，低血壓可能與曲前列尼爾注射液用藥有關(guān)。 一項長期、開放標簽、擴展試驗研究了曲前列尼爾注射液的安全性，共有860例患者平均持續(xù)給藥1.6年，最長藥物暴露時間為4.6年。29％的患者給藥劑量至少為40ng/kg/min(最高達290ngkg/min)。該長期用藥試驗的安全性結(jié)果與上述12周安慰劑對照試驗觀察到的結(jié)果類似，除了以下疑似藥物不良反應(yīng)(發(fā)生率≥3％患者):厭食、嘔吐、輸液部位感染、乏力和腹痛。 藥物輸送系統(tǒng)導致的不良事件 曲前列尼爾注射液皮下給藥對照試驗中，無藥物輸送系統(tǒng)相關(guān)感染的報告。共出現(xiàn)187例輸注系統(tǒng)并發(fā)癥,即28％的患者(23％曲前列尼爾，33％安慰劑)，其中173例(93％)與輸液泵相關(guān)，14例(7％)與輸注器相關(guān)。這些患者中有8人(曲前列尼爾組4人，安慰劑組4人)報道了輸注系統(tǒng)并發(fā)癥導致的非嚴重不良事件。輸注系統(tǒng)問題導致的不良事件主要與曲前列尼爾藥物過量癥狀(如惡心)或出現(xiàn)PAH癥狀(如呼吸困難)有關(guān)。這些不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決，例如更換注射器或電池，重新設(shè)置泵或整理輸送通道。輸注系統(tǒng)問題導致的不良事件不會引起臨床不穩(wěn)定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間約物輸注系統(tǒng)引起的不良事件之外,靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括于臂腫脹、感覺異常、血腫和疼痛。 上市后經(jīng)驗： 除臨床試驗報告的不良事件外﹐本品在上市后使用過程中出現(xiàn)了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎﹑血小板減少癥和骨痛。另外﹐已有全身皮疹（有時為斑疹或丘疹）﹑蜂窩組織炎的報道。

禁忌

無。

注意事項

藥物輸送系統(tǒng)導致的風險本品采用留置中心靜脈導管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導致血流感染（BSls）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續(xù)皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。一項曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗中（n=47），在大約36患者年中有7例導管相關(guān)感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發(fā)生1次BSI（血液細菌培養(yǎng)陽性）。一般使用條件只有具有診斷和治療肺動脈高壓經(jīng)驗的臨床醫(yī)生可以使用本品。本品是一種強效的肺部和全身血管擴張劑。本品必須在具有足夠的生理監(jiān)控和緊急救護人員及設(shè)備的醫(yī)療場所開始給藥。本品可長期使用，但應(yīng)慎重考慮患者使用本品和維護注射系統(tǒng)的能力。劑量調(diào)整如癥狀未改善化應(yīng)增加劑量，如出現(xiàn)過度藥理效應(yīng)或不可接受的輸注部位癥狀應(yīng)減少劑量。突然停藥或突然大幅降低劑量突然停藥或突然大幅降低劑量可能導致肺動脈高壓癥狀惡化，應(yīng)避免突然停藥或突然大幅降低劑量。肝或腎功能不全患者肝或腎功能不全患者應(yīng)該緩慢增加機靈，因為與肝、腎功能正?；颊呦啾龋@些患者全身暴露濃度可能更大。其他藥物對曲前列尼爾的作用同時服用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時服用CYP2C8酶誘導劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會增加與曲前列尼爾有關(guān)的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1、孕婦用藥: 風險總結(jié) 曲前列尼爾在妊娠婦女中的使用案例有限，不足以得出與藥物相關(guān)的不良發(fā)育風險。然而，對于母體和胎兒存在與肺動脈高壓相關(guān)的風險。在動物研究中，基于Cmax和AUC,大鼠中暴露量分別約為人體暴露量123和48倍時，未觀察到對生殖和發(fā)育有不良影響。在兔子中，基于Cmax和AUC,分別約為人體暴露量的7倍和5倍時觀察到胎兒外觀和軟組織畸形以及骨骼畸形。 由于動物生殖試驗不一定能預示人體反應(yīng)，所以妊娠期間應(yīng)慎用本品。 動物試驗未觀察到曲前列尼爾對生產(chǎn)和分娩有治療相關(guān)影響。曲前列尼爾對人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不清楚。 2、哺乳期婦女用藥。 尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經(jīng)人乳汁排泄﹐所以哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗中年齡≤16歲患者數(shù)量較少，故不能確定兒童患者的反應(yīng)是否與成年患者不同。

老年患者用藥

臨床試驗未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，故不能確定老年患者的反應(yīng)是否不同于年輕患者?？傊紤]到老年患者的肝、腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應(yīng)用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應(yīng)特別慎重。

藥物相互作用

目前已經(jīng)研究了曲前列尼爾皮下給藥和口服給藥(曲前列尼爾二乙醇胺)的藥物代謝動力學/藥效學相互作用。 藥效學相互作用: 抗高血壓藥物或其它血管擴張劑 曲前列尼爾注射液與利尿劑、抗高血壓藥物或其它血管擴張劑合用，可能增加癥狀性低血壓的風險。 抗凝血劑 由于曲前列尼爾抑制血小板聚集，所以可能會增加出血風險，尤其是正在服用抗凝血劑的患者。 藥代動力學相互作用: ◆波生坦 在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中，未觀察到兩者之間有相互作用。 西地那非 在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中﹐未觀察到兩者之間有相互作用。 曲前列尼爾對細胞色素P450酶的作用 人肝微粒體的體外試驗顯示﹐曲前列尼爾既不抑制細胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不誘導細胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐對于經(jīng)CYP酶代謝的化合物﹐本品對其藥物代謝動力學沒有影響。 細胞色素P450抑制劑和誘導劑對曲前列尼爾的作用 曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）的人體藥物代謝動力學研究表明﹐合用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑吉非貝齊可使曲前列尼爾的暴露量（Cmax和AUC）增加。與CYP2C8酶誘導劑利福平聯(lián)合給藥則降低曲前列尼爾的暴露量（Cmax和AUC）。尚未測定CYP2C8抑制劑或誘導劑是否會改變曲前列尼爾非腸道 給藥（皮下或靜脈）的安全性和療效。 其它藥物對曲前列尼爾的作用 健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼爾﹐同時分別以撲熱息痛（4g/天）﹑華法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）給藥﹐研究藥物相互作用。這些研究顯示﹐對曲前列尼爾藥代動力學的影響沒有臨床意義。曲前列尼爾不影響華法林的藥代動力學或藥效動力學。對接受單劑量25mg華法林給藥的健康受試者﹐以10ng/kg/min注射速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾﹐對R-和S-華法林的藥代動力學以及國際標準化比值（INR）沒有影響。

藥物過量

在臨床試驗期間﹐本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學效應(yīng)的擴大﹐包括潮紅﹑頭痛﹑低血壓﹑惡心﹑嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的﹐在降低劑量或停止用藥后消失。 在對照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥﹐在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由于意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程序錯誤以及處方劑量錯誤所致。有2例患者因本品輸送過量產(chǎn)生了重大的血液動力學相關(guān)不良反應(yīng)（低血壓﹑近乎暈厥）。 1名兒童患者經(jīng)中心靜脈導管意外給予曲前列尼爾7.5mg﹐出現(xiàn)的癥狀包括潮紅﹑頭痛﹑嘔吐﹑低血壓和癲癇并出現(xiàn)幾分鐘的意識喪失。隨后﹐該患者的上述癥狀消失。

藥理毒理

藥理作用 曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。動物試驗可見其血管擴張效應(yīng)﹐減少右心室和左心室后負荷﹐增加心輸出量和心搏出量。試驗顯示曲前列尼爾可引起劑量相關(guān)的負性肌力和舒張效應(yīng)。尚未觀察到對心臟傳導存在明顯影響。 曲前列尼爾可導致血管舒張和心動過速。單次吸入曲前列尼爾84μg對QTc的影響不大且持續(xù)時間短﹐但可能是心率快速變化的一種假象。曲前列尼爾皮下或靜脈給藥的藥物濃度比吸入途徑暴露的濃度高很多倍；曲前列尼爾經(jīng)非腸道給藥對QTc間期的影響尚未知。 毒理研究 遺傳毒性： 曲前列尼爾Ames試驗﹑TKXxX/-小鼠淋巴瘤正向突變試驗﹑大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性大鼠從交配前10周開始至2周交配期連續(xù)給藥﹐雌性大鼠從交配前2周開始至妊娠第6天連續(xù)給藥﹐皮下輸注曲前列尼爾450ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人體推薦初始輸注速率1.25ng/kg/min的59倍)﹐為臨床試驗平均給藥速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未見對雌﹑雄動物生育力或交配行為的明顯影響。妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠后期連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾速率達900ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人初始輸注速率的117倍﹐約為臨床試驗平均給藥速率的16倍）﹐未見對胚胎-胎仔生長發(fā)育的明顯影響。妊娠兔在子代器官形成期連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾速率達150ng/kg/min（以ng/m計﹐約為人初始輸注速率的41倍﹐約為臨床試驗平均給藥速率的5倍）﹐可見胎仔骨骼變異發(fā)生率（兩側(cè)肋骨或第1腰椎右側(cè)退化肋骨）增加﹐以及母體毒性（體重和攝食量下降）。 大鼠圍產(chǎn)期皮下輸注曲前列尼爾最高速率達450ng/kg/min﹐未見對幼仔生長發(fā)育的明顯影響。

藥代動力學

在2.5～125ng/kg/min范圍內(nèi)﹐曲前列尼爾注射液連續(xù)皮下給藥的藥代動力學呈線性（對應(yīng)的血漿濃度約為260～18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究輸注速率大于125ng/kg/min的劑量比例關(guān)系。 以10ng/kg/min的劑量給藥達穩(wěn)態(tài)時﹐本品皮下和靜脈注射給藥具有生物等效性。 吸收 在皮下注射后﹐本品被迅速和完全吸收﹐絕對生物利用度接近100％，約10小時達到穩(wěn)態(tài)濃度。在用平均劑量9.3ng/kg/min治療的患者中﹐濃度約為2000pg/ml。 分布 中央室中藥物的分布體積約為14L/70kg（理想體重）。體外研究顯示﹐在遠高于臨床相關(guān)濃度時﹐曲前列尼爾與人血漿蛋白的結(jié)合率約為91％。 代謝和排泄 曲前列尼爾主要在肝臟由CYP2C8代謝。在健康志愿者進行的一項研究中﹐皮下注射[C]曲前列尼爾﹐在給藥后10天內(nèi)﹐在尿液和糞便中的標記物分別占給藥劑量的79％﹑13％。僅有4％的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到五種代謝產(chǎn)物﹐范圍為10％～16％﹐約為給藥劑量的64％﹐其中四種代謝產(chǎn)物均為3-羥辛基側(cè)鏈的氧化產(chǎn)物﹐另一個代謝產(chǎn)物是葡糖苷酸共軛衍生物（曲前列尼爾葡糖苷酸）。已鑒定的代謝產(chǎn)物不具有活性。 使用二室模型﹐曲前列尼爾的消除（皮下給藥后）為雙相性﹐終末消除半衰期約為4h。體重為70kg的患者全身清除率約為30L/h。 體外研究結(jié)果顯示﹐曲前列尼爾不抑制或誘導主要CYP酶。 特殊人群 肝功能不全患者 與健康受試者相比﹐門脈性肺動脈高壓和輕度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下輸注本品150分鐘﹐Cmax分別增加2倍和4倍﹐AUC0-∞分別增加3倍和5倍。與健康成年人相比﹐曲前列尼爾在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高達80％。 腎功能不全患者 在重度腎功能損傷需要透析的患者中(n=8),透析前后給予口服單劑量1mg曲前列尼爾，與健康受試者相比AUC0-inf沒有顯著改變。

貯藏

15~25°C保存。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶，配有注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡膠塞和抗生素瓶用鋁塑組合蓋: 20mg曲前列尼爾(每1ml中含1mg曲前列尼爾)，20ml玻璃瓶包裝，1支/盒。

有效期

36個月

批準文號

國藥準字H20203101

上市許可持有人

企業(yè)名稱：兆科藥業(yè)(合肥)有限公司 地址：安徽省合肥市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：兆科藥業(yè)(合肥)有限公司 生產(chǎn)地址:合肥市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)天智路30號