度易達1.5mg：0.5ml（預填充注射筆）*2支

核準日期

2019年02月22日

修改日期

2020年05月14日

警告

甲狀腺C細胞腫瘤風險 完整的黑框警示信息請參見說明書 ?度拉糖肽導致大鼠甲狀腺C細胞腫瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否會引起人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因為關于度拉糖肽誘發(fā)嚙齒類動物的甲狀腺C細胞腫瘤的人類相關性尚未確定（詳情請參考[注意事項]部分）。 ?度拉糖肽禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者，告知患者關于MTC的潛在風險和甲狀腺腫瘤的癥狀（詳情請參考[禁忌]、[注意事項]部分）。

藥品名稱

通用名稱：度拉糖肽注射液 商品名稱：度易達?，TRULICITY?
英文名稱：DulaglutideInjection
漢語拼音：DulatangtaiZhusheye

成份

本品活性成份為：度拉糖肽（通過DNA重組技術，利用CHO細胞生產(chǎn)）。 度拉糖肽結構式為： 分子量：59,671Da（非糖基化） 62,561Da（糖基化主要形式） 輔料：檸檬酸三鈉二水合物，無水檸檬酸，甘露醇，聚山梨酯80，注射用水。

性狀

本品為無色澄明溶液。

適應癥

本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制： 單藥治療 僅靠飲食控制和運動血糖控制不佳的患者。 聯(lián)合治療 在飲食控制和運動基礎上，接受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

規(guī)格

0.75mg:0.5ml（預填充注射筆） 1.5mg:0.5ml（預填充注射筆）

用法用量

用量 本品的推薦起始劑量為0.75mg每周一次。為進一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。當在二甲雙胍基礎上加用度拉糖肽時，可繼續(xù)二甲雙胍的當前劑量。當在磺脲類藥物治療的基礎上加用度拉糖肽時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風險（參見[不良反應]和[注意事項]）。使用度拉糖肽時，不需要進行血糖自我監(jiān)測。可能需要進行血糖自我監(jiān)測來調(diào)整磺脲類藥物的劑量。 腎功能損害患者 輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進行劑量調(diào)整（eGFR在15～90ml/min/1.73m2之間）。在終末期腎病患者（<15ml/min/1.73m2）中的治療經(jīng)驗非常有限，因此不推薦度拉糖肽用于此類人群（參見[臨床試驗]和[藥代動力學]）。 肝功能損害患者 肝功能損害患者無需進行劑量調(diào)整。 老年患者 無需根據(jù)患者年齡進行劑量調(diào)整（參見[藥代動力學]）。 兒科人群 目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 給藥方法 度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。 可在一天中任意時間注射，和進餐與否無關。若遺漏給藥，如果距下一次預定給藥至少為3天（72小時），應盡快給藥。如果距下一次預定給藥少于3天（72小時），應放棄這次給藥，且定期進行下一次計劃給藥。在每一種情況中，患者均可再恢復其常規(guī)每周一次的給藥方案。 若需要，只要距上一次給藥超過3天（72小時），可改變每周給藥的日期。

不良反應

安全性概要 在已完成和進行中的II期，III/IIIb期和IV期臨床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗中最常見的不良反應為胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應通常為輕度或中度，呈一過性。 不良反應列表根據(jù)對II期、III期臨床研究、長期心血管結局研究以及上市后報告的評估確認以下不良反應，并列于表1，顯示為按MedDRA系統(tǒng)器官分類/首選術語且按發(fā)生率降序排列（十分常見：≥1/10；常見：≥1/100，<1/10；偶見：≥1/1000，<1/100；罕見：≥1/10000，<1/1000；十分罕見：<1/10000和未知：無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個發(fā)生率組中，不良反應按發(fā)生率降序排列。根據(jù)在II和III期注冊研究中的發(fā)生率計算事件的頻率。 表1：度拉糖肽的不良反應發(fā)生頻率 選定不良反應的描述 低血糖 當度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用時，有記錄的癥狀低血糖發(fā)生率為5.9％至10.9％，比率為0.14至0.62事件/患者/年，未報告重度低血糖事件。 當度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為39.0％和40.3％，比率為1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率分別為0％和0.7％，比率為0.00和0.01事件/患者/年。 當度拉糖肽1.5mg與磺脲類藥物聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為11.3％，比率為0.90事件/患者/年，無重度低血糖發(fā)作。 當度拉糖肽1.5mg與甘精胰島素聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為35.3％，比率為3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為0.7％，比率為0.01事件/患者/年。 當度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時胰島素聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為85.3％和80.0％，比率為35.66和31.06事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率為2.4％和3.4％，比率為0.05和0.06事件/患者/年。 胃腸道不良反應 分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，累積報告的104周的胃腸道不良事件發(fā)生率，包括惡心（12.9％和21.2％）、腹瀉（10.7％和13.7％）和嘔吐（6.9％和11.5％）。這些事件一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前2周達到峰值，在接下來的4周內(nèi)迅速下降，之后維持相對穩(wěn)定。 在2型糖尿病患者中進行的長達6周的臨床藥理學研究中，多數(shù)胃腸道不良事件報告于首次給藥后的第2-3天，且在隨后的給藥中下降。 急性胰腺炎 在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率分別為0.07％，0.14％和0.19％（無論伴或不伴其他降糖治療）。 胰酶度拉糖肽治療與胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值較基線增加有關，增加范圍為11％-21％（參見[注意事項]）。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。 心率增加 使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，心率平均小幅增加2至4次每分鐘（bpm），竇性心動過速且伴隨相對基線增加≥15bpm的發(fā)生率分別為1.3％和1.4％。一度房室傳導阻滯/PR間期延長 使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，據(jù)觀察PR間期相對基線平均小幅增加2至3毫秒（msec），一度房室傳導阻滯發(fā)生率分別為1.5％和2.4％。 免疫原性 在臨床研究中，度拉糖肽治療期間抗度拉糖肽抗體的發(fā)生率為1.6％，表明度拉糖肽分子中GLP-1的結構修飾和IgG4部分的修飾以及與天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉期研究數(shù)據(jù)的評估顯示抗度拉糖肽抗體對糖化血紅蛋白變化無顯著影響。發(fā)生全身性過敏反應的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。 過敏反應 在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5％的患者報告了全身性過敏反應事件（如蕁麻疹、水腫）。罕見報告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過敏反應的病例。 注射部位反應 在接受度拉糖肽治療的患者中，1.9％的患者報告了注射部位不良事件。0.7％的患者報告了潛在的免疫介導的注射部位不良事件（如皮疹、紅斑），且一般為輕度。 不良事件所致的停藥在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為2.6％（0.75mg）和 6.1％（1.5mg），安慰劑組為3.7％。在整個研究期間（至104周），度拉糖肽組不良事件所致停藥的發(fā)生率為5.1％（0.75mg）和8.4％（1.5mg）。對于度拉糖肽0.75mg和1.5mg，最常見的導致停藥的不良反應分別為惡心（1.0％、1.9％）、腹瀉（0.5％、0.6％）、嘔吐（0.4％、0.6％），且一般報告于最初的4-6周。

禁忌

對本品活性成份或任何輔料過敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性 內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN2）的患者（參見[注意事項]）。

注意事項

度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。度拉糖肽不能代替胰島素。在快速停用胰島素或減少劑量后，胰島素依賴性患者出現(xiàn)了糖尿病酮癥酸中毒（參見[用法用量]）。 脫水 接受度拉糖肽治療的患者報告了脫水，有時會導致急性腎衰竭或腎功能損害加重，尤其是在治療開始時。許多報告的不良腎臟事件發(fā)生在出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。應告知接受度拉糖肽治療的患者可能發(fā)生脫水的風險，尤其是與胃腸道副作用相關的脫水風險，并應采取預防措施，避免體液消耗。 GLP-1受體激動劑的使用可能與胃腸道不良反應相關。治療腎功能損害患者時應予以考慮，因為惡心、嘔吐和/或腹瀉等不良反應可能會引起脫水，而導致腎功能的惡化。尚未在重度胃腸道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因此不推薦度拉糖肽用于此類人群。 甲狀腺C細胞腫瘤的風險 胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑類藥物曾在臨床相關暴露量下引起小鼠和大鼠的甲狀腺C細胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠終身暴露后，度拉糖肽導致甲狀腺C細胞腫瘤 （腺瘤和腺癌）的發(fā)生率呈劑量相關和治療持續(xù)時間依賴性增加（參見[藥理毒理]）。度拉糖肽與人類甲狀腺C細胞腫瘤的相關性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會導致人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。 接受度拉糖肽治療的一名患者報告了1例MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常上限（ULN）的8倍。上市后報告顯示，接受利拉魯肽（另一種GLP-1受體激動劑）治療的患者中發(fā)生MTC病例。這些報告中的數(shù)據(jù)不足以建立或排除人類MTC和GLP-1受體激動劑使用之間的因果關系。 本品禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN2的患者。告知患者關于使用本品可能引起MTC的潛在風險以及甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶?。?。 對于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進行血清降鈣素監(jiān)測或甲狀腺超聲監(jiān)測的價值尚不明確。此類監(jiān)測可能增加不必要的程序風險，因為血清降鈣素的檢測特異性低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素值顯著提高可能提示MTC，MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果測定血清降鈣素，發(fā)現(xiàn)升高，患者應進行進一步的評價。體格檢查或頸部影像學檢查時發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)的患者也應進行進一步的評價。 急性胰腺炎 GLP-1受體激動劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風險相關。在臨床試驗中，曾報告急性胰腺炎與度拉糖肽相關（參見[不良反應]）。應告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了胰腺炎，應停用度拉糖肽。若確診胰腺炎，不應再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（參見[不良反應]）。 低血糖度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風險?？赏ㄟ^減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險（參見[用法用量]和[不良反應]）。 已有接受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴重過敏反應（包括速發(fā)過敏反應和血管性水腫的上市后報告（參見[不良反應]）。如果發(fā)生過敏反應，停用度拉糖肽治療；立即給予標準治療，并進行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退。既往曾對度拉糖肽發(fā)生過敏反應的患者不應使用本品（參見[禁忌]）。 其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)過敏反應和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應史的患者應慎用本品，因為尚不明確此類患者接受度拉糖肽治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應。 急性腎損傷 接受GLP-1受體激動劑包括度拉糖肽在內(nèi)治療的患者中，已有急性腎損傷和慢性腎病加重的上市后報告，有時可能需要透析。這些事件中有些不清楚患者的基礎腎病，大部分患者有過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)歷。因為這些反應可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時應謹慎。報告嚴重胃腸道反應的腎損傷患者應監(jiān)測腎功能（參見[用法用量]）。 其他 每1.5mg本品中，鈉含量小于1mmol（23mg），基本為“不含鈉”。 對駕駛和操作機器能力的影響度拉糖肽對駕駛和機械操作能力無影響或影響可忽略不計。當度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用時，應該告知患者在駕駛和操作機械時避免低血糖發(fā)生。處置和處理的注意事項應按照當?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。 使用說明預填充注射筆僅供單次使用。必須認真遵守包裝說明書內(nèi)的注射筆使用說明。若出現(xiàn)顆粒，或溶液出現(xiàn)渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。不得使用已凍結的度拉糖肽。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無度拉糖肽用于孕婦的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（參見[藥理毒理]）。因此，妊娠期不推薦使用度拉糖肽。 哺乳 尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽對新生兒/嬰兒的風險。度拉糖肽不得在哺乳期使用。 生育 度拉糖肽對人類生育功能的影響未知。

兒童用藥

目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

年齡對度拉糖肽的藥代動力學和藥效學特性沒有臨床相關影響。老年用藥參見[用法用量]。

藥物相互作用

度拉糖肽延遲胃排空可能會影響同時口服的其他藥物的吸收率。在下文所述的臨床藥理學研究中，度拉糖肽不會對口服藥物的吸收產(chǎn)生任何臨床相關程度的影響。然而，對于接受需經(jīng)胃腸道快速吸收或延緩吸收的口服制劑患者而言，應考慮在與度拉糖肽聯(lián)用時，可能會影響這些口服制劑的暴露。 西格列汀 與單劑度拉糖肽聯(lián)用時，西格列汀的暴露不受影響。與2個連續(xù)劑量的度拉糖肽聯(lián)用后，西格列汀AUC（0-τ）和Cmax分別降低了約7.4％和23.1％。與西格列汀單藥相比，與度拉糖肽聯(lián)用后西格列汀的tmax大約增加0.5小時。 西格列汀在24小時內(nèi)對二肽基肽酶4抑制作用最高可達80％。西格列汀和度拉糖肽聯(lián)用時，度拉糖肽的暴露和Cmax分別增加約38％和27％，中位tmax增加約24小時。因此，度拉糖肽確實具有高度的保護作用，可防止其被二肽基肽酶4降解失活（參見[藥理毒理]）。 暴露水平增加可能會增強度拉糖肽對血糖水平的影響。 撲熱息痛 在首次1mg和3mg度拉糖肽給藥后，撲熱息痛的Cmax分別降低36％50％，tmax中位值分別為3小時和4小時。在達到3mg度拉糖肽的穩(wěn)態(tài)后，撲熱息痛的AUC（0-12）、Cmax或tmax之間無統(tǒng)計學顯著差異。當與度拉糖肽聯(lián)用時，無需調(diào)整撲熱息痛的劑量。阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的Cmax 和AUC（0-∞）分別降低了70％和21％。度拉糖肽給藥后，阿托伐他汀和鄰羥基阿托伐他汀的平均t1/2分別增加17％和41％。這些觀察不具有臨床相關性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián)用時無需進行劑量調(diào)整。 地高辛 地高辛穩(wěn)態(tài)時連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛的整體暴露（AUCτ）和tmax不變；Cmax降低了22％。預計該變化不具有臨床結果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時無需進行劑量調(diào)整。 抗高血壓藥 賴諾普利穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利AUC或Cmax無臨床相關變化。在研究第3天和24天，觀察到賴諾普利tmax明顯延遲約1小時。美托洛爾與單劑量度拉糖肽聯(lián)用時，美托洛爾的AUC和Cmax分別增加19％和32％。美托洛爾tmax延遲1小時，該變化不具統(tǒng)計學顯著意義。這些變化不具有臨床相關性；因此，賴諾普利或美托洛爾與度拉糖肽聯(lián)用時無需進行劑量調(diào)整。 華法林 與度拉糖肽聯(lián)用時，S-和R-華法林暴露以及R-華法林Cmax未受影響，而S-華法林Cmax下降22％。AUCINR增加2％，可能無臨床顯著意義，且不影響最大國際標準化比值效果反應（INRmax）。達到最大國際標準化比值反應（tINRmax）的時間延遲6小時，與S-和R-華法林tmax延遲約4和6小時一致。這些變化不具有臨床相關性。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時無需進行劑量調(diào)整。 口服避孕藥 度拉糖肽與口服避孕藥（諾孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg）聯(lián)用時，不影響諾孕曲明和炔雌醇的整體暴露。諾孕曲明和炔雌醇的Cmax分別下降26％和13％，tmax分別延遲2和0.30小時，這些變化具有統(tǒng)計學顯著意義。這些觀察值均不具有臨床相關性?？诜茉兴幣c度拉糖肽聯(lián)用時無需進行劑量調(diào)整。 二甲雙胍 二甲雙胍（速釋制劑[IR]）穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍AUCτ增幅高達15％，Cmax降幅高達12％，tmax無變化。這些變化符合度拉糖肽導致的胃排空延遲，且在二甲雙胍的藥代動力學變異范圍內(nèi)，無臨床相關性。與度拉糖肽聯(lián)用時，不建議對二甲雙胍速釋制劑進行劑量調(diào)整。 配伍禁忌 未進行相關相容性研究，因此不得將本藥物與其他藥物混合。

藥物過量

臨床研究中，度拉糖肽過量的影響包括胃腸道疾病和低血糖。在藥物過量事件中，應根據(jù)患者的臨床體征和癥狀給予適當?shù)闹С中灾委煛?

臨床試驗

藥效學作用 在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。 度拉糖肽藥效學研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時相胰島素分泌恢復，超過用安慰劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時相胰島素分泌。在同一研究中，相比于安慰劑，度拉糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增加β細胞胰島素分泌且增強β細胞功能。 與藥代動力學特征一致，度拉糖肽的藥效學特征支持每周一次給藥（參見[藥代動力學]）。 血糖控制 單藥治療 在一項為期52周的活性對照單藥治療研究中，對度拉糖肽與二甲雙胍進行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于二甲雙胍（1500-2000mg/天），且在26周時相比于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg組更多患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標，具有統(tǒng)計學意義。 一項為期26周的隨機雙盲活性對照研究，在經(jīng)過飲食和運動或口服降糖藥單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，對度拉糖肽與格列美脲進行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于格列美脲（1-3mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標，具有統(tǒng)計學意義。 表3：26周活性對照研究，兩個劑量度拉糖肽與格列美脲的比較 在一項持續(xù)104周的安慰劑和活性對照（西格列汀每日100mg）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。52周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標，具有統(tǒng)計學意義。降糖效果持續(xù)到研究結束（104周）。 表4：104周安慰劑和活性對照研究，兩個劑量度拉糖肽與西格列汀比較結果 在一項26周的活性對照（利拉魯肽1.8mg，每日一次）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c<7.0％和≤6.5％的達標患者比例與利拉魯肽相似。 表5：26周活性對照研究，一個劑量度拉糖肽與利拉魯肽比較結果 隨機分配至利拉魯肽組的患者以0.6mg/天的劑量起始。1周后，將劑量上調(diào)至1.2mg/天，2周后，上調(diào)至1.8mg/天。 與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用 一項78周的活性對照研究中，在二甲雙胍和磺脲類藥物治療的基礎上，進行度拉糖肽與甘精胰島素的比較。52周時，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效果一直持續(xù)到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治療時，在52周和78周有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標，具有統(tǒng)計學意義。 表6：78周活性對照研究，兩個劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結果 與二甲雙胍和/或磺脲類聯(lián)用 一項52周的活性對照研究，在二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的基礎上，對度拉糖肽與甘精胰島素進行比較。26周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于甘精胰島素，且持續(xù)到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治療時，在26周和52周有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％目標，具有統(tǒng)計學意義。 表7：52周活性對照研究，兩個劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較 與磺脲類聯(lián)用 一項24周的安慰劑對照研究中，在磺脲類藥物治療的基礎上，評估度拉糖肽的安全性和有效性。24周時，度拉糖肽1.5mg聯(lián)合格列美脲治療的降低HbA1c效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時，在24周有更多的患者達到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目標。 表8：24周度拉糖肽聯(lián)合格列美脲安慰劑對照研究的比較結果 空腹血糖 度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周?？崭寡堑母纳瞥掷m(xù)至104周。 餐后血糖 度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖（從基線至主要時間點的變化-1.95mmol/L至-4.23mmol/L）。 β細胞功能 臨床研究顯示，度拉糖肽增強胰島β細胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA2-％B）測得。對β細胞功能的影響持續(xù)至104周。 體重 研究期間，度拉糖肽1.5mg與持續(xù)體重減輕有關（從基線至最終時間點的變化-0.35kg至-2.90kg）。度拉糖肽0.75mg治療時，體重變化范圍為0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無關，然而伴有惡心患者的體重下降更多。 患者報告結果與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外，高血糖和低血糖的頻率顯著較低。 血壓 在一項755例2型糖尿病患者的研究中，采用動態(tài)血壓監(jiān)測評估度拉糖肽對血壓的影響。16周時，度拉糖肽降低收縮壓（SBP）（與安慰劑相比，-2.8mmHg）。舒張壓（DBP）沒有差異。最終26周時顯示了類似的收縮壓和舒張壓結果。 心血管評估 II期和III期研究的薈萃分析 在一項II期和III期臨床研究的薈萃分析中，共有51名患者（度拉糖肽：26[N=3885]；所有對照組：25[N=2125]）發(fā)生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院）。結果表明，與對照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風險（HR：0.57；CI：[0.30，1.10]）。 心血管結局研究 度拉糖肽長期心血管結局研究是一項安慰劑對照、雙盲臨床試驗。在2型糖尿病標準治療的基礎上，2型糖尿病患者隨機分配接受度拉糖肽1.5mg（4949名）或安慰劑（4952名）治療（本研究中未使用0.75mg劑量）。中位研究隨訪時間為5.4年。 患者平均年齡為66.2歲，平均BMI為32.3kg/m2，女性占46.3％。3114名（31.5％）患者確診患有CV疾病。中位基線HbA1c為7.2％。度拉糖肽治療組納入了≥65歲（2619名）和≥75歲（484名）的患者，以及納入了有輕度（n=2435名）、中度（1031名）或重度（50名）腎功能不全的患者。主要終點是從隨機到首次出現(xiàn)任何主要心血管不良事件（MACE）的時間：CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。度拉糖肽降低MACE風險優(yōu)效于安慰劑（HR：0.88； 95％CI：[0.79，0.99]）（圖1）。每個MACE組成均有助于MACE降低，如圖2所示。 圖1.度拉糖肽長期心血管結局研究中至首次出現(xiàn)復合結局（CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）時間的Kaplan-Meier圖 圖2.對主要終點的各心血管事件組分、全因死亡以及各亞組之間效果一致性分析的森林圖 在標準治療的基礎上，與安慰劑相比，度拉糖肽治療組從基線到60個月時HbA1c水平持續(xù)顯著降低（-0.29％vs0.22％；治療差異估計值-0.51％[-0.57；-0.45]；p<0.001）。與安慰劑組相比，度拉糖肽組接受額外血糖干預的患者比例明顯降低（度拉糖肽組：2086名[42.2％]；安慰劑組：2825名[57.0％]；p<0.001）。 特殊人群腎功能損害患者用藥 在一項52周的臨床試驗中，在伴有中度到重度慢性腎臟疾?。╡GFR[根據(jù)CKD-EPI]<60且≥15mL/min/1.73m2）患者中評價了度拉糖肽1.5mg和0.75mg相比于使用滴定劑量的甘精胰島素的血糖控制效應和安全性。基線時的總體平均eGFR是38mL/min/1.73m2， 30％的患者的eGFR<30mL/min/1.73m2。 在第26周時，度拉糖肽1.5mg和0.75mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第52周時仍保持該效應。在第26周和第52周時，兩個度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組達到HbA1c目標值<8.0％的患者比例相似。 表9：52周陽性對照研究，兩種劑量度拉糖肽與甘精胰島素的比較結果（中度至重度慢性腎臟疾病患者）

藥理毒理

藥理作用 度拉糖肽是一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，與內(nèi)源性GLP-1（7-37）具有90％的氨基酸序列同源性。在胰腺β細胞中，GLP-1受體是一類膜結合細胞表面受體，可與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。度拉糖肽可激活GLP-1受體，增加β細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，導致葡萄糖依賴性胰島素釋放；度拉糖肽還可抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空。 毒理研究 生殖毒性 在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，度拉糖肽劑量高達16.3mg/kg（以AUC計，為人最大推薦劑量（MRHD）1.5mg/周的130倍），未見對精子形態(tài)、交配、生育力、妊娠、胚胎存活的不良影響。在雌性動物中，≥4.9mg/kg（以AUC計，為MRHD的32倍）的母體動物毒性（可見攝食量和體重增加減少）劑量下，可見動情周期延長，平均黃體數(shù)、平均著床數(shù)以及活胎數(shù)劑量依賴性的降低。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期分別每3天皮下注射度拉糖肽0.49、1.63、4.89mg/kg（以AUC計，分別為MRHD1.5mg/周的4、14、44倍），≥1.63mg/kg可見胎仔體重減輕，這與藥理作用導致的母體攝食量和體重增加減少有關。4.89mg/kg劑量下還可見骨化不全和著床后丟失率增加。妊娠兔于器官發(fā)生期分別每3天皮下注射度拉糖肽0.04、0.12、0.41mg/kg（以AUC計，分別為MRHD的1、4、13倍），0.41mg/kg劑量下可見肺小葉發(fā)育不全的胎仔內(nèi)臟畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，該劑量下母體動物可見藥理作用相關的攝食量和體重增加減少。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，F(xiàn)0代母鼠每3天皮下注射度拉糖肽0.2、0.49、1.63mg/kg（以AUC計，分別為MRHD的2、4、16倍），1.63mg/kg給藥組F1代，出生后平均體重可見統(tǒng)計學意義的降低（雄性至出生后63天，雌性至出生后84天），前后肢握力下降，雄性可見包皮分離延遲，雌性可見驚嚇反應降低。這些生理發(fā)現(xiàn)可能與該組F1代相比對照組體型較小有關，因為這些結果僅在出生后早期評估中出現(xiàn)，在后期評估中未見以上反應。在開展的兩項水迷宮記憶評估試驗的一項試驗中，與平行對照組相比，1.63mg/kg組雌性F1代平均逃避時間延長，平均錯誤數(shù)增高，這些結果可能與藥理作用導致的F0代母鼠攝食量和體重增加減少有關，雌性F1代大鼠中出現(xiàn)的記憶障礙與人的相關性尚不清楚。 致癌性 在大鼠2年致癌性試驗中，雌雄大鼠每周兩次皮下注射度拉糖肽0.05、0.5、1.5、5mg/kg（以AUC計，分別為MRHD1.5mg/周的0.5、7、20、58倍），≥7倍MRHD（以AUC計）劑量下，大鼠可見劑量和給藥時間依賴的甲狀腺C細胞腫瘤（腺瘤和/或癌）發(fā)生率增加； ≥0.5mg/kg劑量，可見C-細胞腺瘤有統(tǒng)計學意義增加；5mg/kg（以AUC計，為MRHD的58倍）劑量下，可見與甲狀腺C細胞癌數(shù)量增加，盡管無統(tǒng)計學意義，但認為與給藥相關。在RasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中，每周兩次皮下注射度拉糖肽0.3、1、3mg/kg， 各劑量下均未見甲狀腺C細胞增生或腫瘤發(fā)生率增加。 大鼠中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺C細胞腫瘤與人相關性尚不明確。

藥代動力學

吸收 在2型糖尿病患者中，度拉糖肽經(jīng)皮下注射后，在48小時內(nèi)達到血漿濃度峰值。2型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值（Cmax）和總（AUC）暴露分別約為114ng/ml和14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次給藥2至4周達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度拉糖肽（1.5mg）單次給藥，經(jīng)腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg單次皮下給藥后，平均絕對生物利用度分別為47％和65％。 分布 2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下給藥達穩(wěn)態(tài)后，平均分布容積為19.2L和17.4L。生物轉化 目前認為度拉糖肽通過蛋白質分解代謝途徑降解為其組成成分氨基酸。 消除 穩(wěn)態(tài)時度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表觀清除率分別為0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分別為4.5和4.7天。 特殊人群 老年患者 年齡對度拉糖肽的藥代動力學和藥效學特性沒有臨床相關影響。 性別和種族 性別和種族對度拉糖肽的藥代動力學沒有臨床意義的影響。 體重或體重指數(shù) 指數(shù)（BMI）和度拉糖肽暴露之間存在反比關系，具有統(tǒng)計學意義。 腎功能損害患者 在一項臨床藥理學研究中評估度拉糖肽的藥代動力學特性，結果顯示健康受試者和輕度至重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/min），包括終末期腎?。ㄐ枰肝觯┗颊咧g藥代動力學大致相似。與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度、重度和ESRD腎功能損害亞組患者的度拉糖肽全身暴露量分別增加20％、28％、14％和12％。相應的Cmax值分別增加 13％、23％、20％和11％。此外，在一項在2型糖尿病和中度至重度腎功能損害患者中開展的為期52周的III期研究中，每周一次0.75mg和1.5mg本品的PK特征與前期臨床研究中的PK特征相似。 肝功能損害患者 在一項臨床藥理學研究中評估度拉糖肽的藥代動力學特性，與健康對照組相比，肝功能損害患者度拉糖肽平均Cmax和AUC分別下降了30％至33％，具有統(tǒng)計學意義。隨著肝功能損害增加，度拉糖肽tmax普遍增加。然而，未見度拉糖肽暴露與肝功能損害程度之間的變化趨勢。認為這些效果不具臨床相關性。 兒科人群 未在兒科人群中進行度拉糖肽藥代動力學的相關研究。

貯藏

存放于冰箱內(nèi)（2oC-8oC）。不可冷凍。存放于原包裝內(nèi)，以避光保存。使用時： 本品可在不超過30oC的溫度下非冷藏存儲長達14天。

包裝

本品裝于一次性使用注射筆內(nèi)的玻璃注射器（I型）。每支預填充注射筆內(nèi)含有0.5ml溶液。 2支/盒，4支/盒。

有效期

24個月

批準文號

進口藥品注冊證號 0.75mg:0.5ml(預填充注射筆):S20190021 1.5mg:0.5ml(預填充注射筆):S20190022

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠 企業(yè)名稱：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG 生產(chǎn)地址：Schutzenstrasse87,99-101,88212Ravensburg,Germany 包裝廠 企業(yè)名稱：EliLillyItaliaS.p.A. 生產(chǎn)地址：ViaGramsci,731-733,50019,SestoFiorentino,(FI),Italy 中國聯(lián)系電話：4008205078