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藥品名稱

通用名稱:康柏西普眼用注射液
英文名稱:ConberceptOphthalmicInjection 商品名稱:朗沐/Lumitin

成份

活性成份：康柏西普(Conbercept)是利用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞表達系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白(由人血管內(nèi)皮生長因子VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4，與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)過融合而成)。 輔料：枸櫞酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯20等。

性狀

無色的澄明液體

適應(yīng)癥

本品適用于治療： 1.新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）； 2.繼發(fā)性病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）引起的視力損傷； 3.繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫（DME）引起的視力損傷。

用法用量

本品應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)師中使用醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件,由具備確診新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmc引起的視力損傷,和繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME引起的視力損傷的能力,并具有豐富的玻璃體腔內(nèi)注射經(jīng)驗的眼科醫(yī)生進行診斷和治療操作。 1)一般給藥信息 本品僅用于經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射給藥。 2）新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD) 推薦給藥方案為:推薦劑量為每次0.5mg(相當(dāng)于0.05mL的注射量),初始3個月,每個月玻璃體腔內(nèi)給藥1次,之后每3個月玻璃體腔內(nèi)給藥1次。 或者,在初始3個月連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥1次,之后按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。初始連續(xù)給藥3次后,按需給藥與每3個月給藥1次相比,需要更多的隨訪和檢查,但患者可能在更合理的給藥次數(shù)情況下獲得更佳的治療效果。 治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,如果出現(xiàn)顯著的視力下降,患者應(yīng)根據(jù)眼科醫(yī)師的評估進一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時間不得小于1個月。 3)繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmCNV)引起的視力損傷 推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次0.5mg相當(dāng)于0.05mL的注射量),初始3個月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥1次,之后按需給藥。按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,兩次注射之間的間隔時間不得小于1個月。 4)繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME)引起的視力損傷 推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次0.5mg(相當(dāng)于0.05mL的注射量),初始3個月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥1次,之后按需給藥。 按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評估是否需要再次給藥治療。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力和影像學(xué)結(jié)果變化情況,兩次注射之間的間隔時間不得小于1個月。 給藥方法: 1.術(shù)前準(zhǔn)備 在玻璃體腔內(nèi)注射給藥前,應(yīng)對患者的既往病史進行全面的評估,以評估其發(fā)生高敏反應(yīng)的可能性(見禁忌與注意事項)。 本品必須在無菌條件下進行玻璃體腔內(nèi)注射,其中包括采用外科手術(shù)的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術(shù)單和無菌開瞼器或類似器具)。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑脧V譜抗生素注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。2.藥品準(zhǔn)備 本品為一次性無菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶(西林瓶)包裝。應(yīng)在給藥前進行康柏西普眼用注射液外觀檢查,如發(fā)現(xiàn)藥物有微粒、渾濁、變色,則不能使用。 玻璃體腔內(nèi)注射操作應(yīng)采用30G一次性無菌注射針頭請嚴(yán)格按照使用說明進行本品配置操作(見使用和操作以及丟棄說明)。 3.注射操作 1)囑患者朝遠離注射部位的方向注視; 2)距角鞏膜緣3.5~4.0mm的范圍進針,應(yīng)傾斜緩慢刺入鞏膜,針尖朝向眼球中心(避免傷及晶狀體); 3小心緩慢推完藥液; 4)拔出針頭,使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。 每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙眼同時治療,如果必須進行,應(yīng)當(dāng)重新消毒,更換藥物和注射器具。 4.注射后 注射結(jié)束時結(jié)膜囊內(nèi)可滴入抗生素。注射后一周內(nèi)應(yīng)對患者進行監(jiān)測;叮囑患者出現(xiàn)眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時,及時向醫(yī)師報告。(見禁忌與注意事項)。 特殊人群用藥 腎損害 尚無相關(guān)研究。因為全身暴露可忽略不計,無須采取特別措施。 肝損害 尚無相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計,無須采取特別措施。 兒童與青少年(18歲以下） 尚無相關(guān)的安全與有效性數(shù)據(jù)。 老年患者 無需調(diào)整劑量。

禁忌

對于康柏西普或藥品成分中任何一種輔料過敏的患者禁用。過敏反應(yīng)可引發(fā)嚴(yán)重的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)。 眼部或眼周感染的患者禁用。 活動性眼內(nèi)炎癥患者禁用。

注意事項

玻璃體腔內(nèi)注射,包括本品注射,與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關(guān)(參見不良反應(yīng))。本品注射時必須采用合格的無菌注射技術(shù)。此外,注射后一周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測患者的情況，以便早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。眼科醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時，馬上報告給醫(yī)師。 本品注射后60分鐘(根據(jù)本品臨床研究情況描述)內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高(參見不良反應(yīng))。所以須同時對眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進行監(jiān)測和適當(dāng)治療。雖然在康柏西普的臨床試驗階段尚未觀測到動脈血栓栓塞事件，同類型藥物國外大規(guī)模臨床試驗結(jié)果也顯示，接受玻璃體腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑的治療組和假注射對照組，動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率是相近的，但是使用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑后，存在潛在的動脈血栓栓塞風(fēng)險。 有文獻報道顯示，長期高頻率的使用抗VEGF藥物，有少數(shù)患者有可能出現(xiàn)地圖樣萎縮，提示長期過度使用本品也有出現(xiàn)地圖樣萎縮的可能。因此主治醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎評價對這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風(fēng)險。 同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應(yīng)的可能。 尚未開展雙眼同時使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險升高。本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物同時使用(全身或局部使用)。 出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計劃給藥時間之前恢復(fù)給藥： ●與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降≥30字母； ●眼內(nèi)壓≥30mmHg； ●視網(wǎng)膜撕裂； ●涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的50％或更多； ●在給藥前后的28天已接受或計劃接受眼內(nèi)手術(shù)。 接受抗VEGF治療濕性AMD之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險因素的患者中開始本品治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。 孔源性視網(wǎng)膜脫離，3期/4期黃斑裂孔患者應(yīng)中斷治療。 本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機械操作的能力(參見不良反應(yīng))。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進行機械操作。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 目前尚無本品在妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)。未進行本品的動物生殖研究。同樣尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會對胎兒造成傷害，或者會影響生育能力。本品不得用于妊娠婦女，除非預(yù)期利益超過其對于胎兒的潛在風(fēng)險時才可考慮使用。 有生育力的婦女 有生育能力的婦女應(yīng)在治療期間采取有效的避孕措施。 哺乳 不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預(yù)防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳。

臨床試驗

本品的安全有效性數(shù)據(jù)主要來自于以下3項在新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者中和1項在繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的患者中進行的臨床試驗。 1.新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD） 在4項新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）臨床試驗（HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX）中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治療。其中3個主要臨床試驗結(jié)果如下： PHOENIX試驗 PHOENIX試驗是一項多中心、雙盲、隨機、假注射對照的III期臨床試驗。篩選合格的受試者按2:1的比例隨機分配至0.5mg治療組和假注射組，核心期分別每月接受1次玻璃體腔內(nèi)注射藥物或假注射，連續(xù)3次。在隨后的延長治療期，治療組接受每3個月一次的玻璃體腔注射0.5mg的康柏西普眼用注射液，假注射組從第3個月末開始連續(xù)3個月每月接受一次玻璃體腔注射0.5mg的康柏西普眼用注射液，隨后每三個月給藥一次。 3個月核心期治療結(jié)束時，治療組最佳矯正視力（BCVA）較基線提高9.2±9.22個字母，改善顯著（P<0.001）；假注射組BCVA較基線提高2.0±12.67個字母(P=0.301)。經(jīng)協(xié)方差分析（ANCOVA），兩組組間差異顯著。 其他影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度較基線下降79.2±136.03μm，假注射組中心視網(wǎng)膜厚度較基線沒有統(tǒng)計學(xué)意義的改變。同時，治療組的中心點視網(wǎng)膜厚度、總黃斑體積、病損總面積和滲漏面積等指標(biāo)較基線改變情況與對照組相比，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 在完成12個月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）提高10.0±13.96個字母，與基線相比改善顯著（P<0.001），同時各影像學(xué)指標(biāo)的改善也得到維持；假注射組（從第3個月末開始連續(xù)3個月每月接受1次0.5mg康柏西普眼用注射液玻璃體腔注射，之后每3個月1次）BCVA較核心期結(jié)束（第3個月）時提高6.8±10.08個字母（P<0.001），中心視網(wǎng)膜厚度較核心期結(jié)束下降96.6±161.42μm（P<0.001），與治療前（無論是基線還是核心期結(jié)束時）相比均有顯著改善。 圖片描述 AURORA試驗 一項多中心、雙盲、隨機、不同劑量和不同頻度給藥的平行對照臨床試驗，受試者按1:1隨機進入0.5mg和2.0mg兩組，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液，核心期給藥1次/月，共3次。在延長治療期，0.5mg和2.0mg兩組受試者又分別按1:1隨機分配至每月1次（q1m）和按需給藥（PRN）組，共0.5mgq1m、0.5mgPRN、2.0mgq1m和2.0mgPRN4組。q1m組每個月給藥1次，PRN組研究者根據(jù)每月訪視后的評估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥，在第12個月末完成后進行最后評估。 治療3個月后，0.5mg和2.0mg組BCVA提高了8.97±13.08和10.43±10.65個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少了83.69±139.43μm和138.6±139.05μm，改變具有統(tǒng)計學(xué)意義。12個月后，0.5mgPRN、0.5mgq1m、2.0mgPRN和2.0mgq1m受試者BCVA分別改善了14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別降低了119.8±175.50μm，129.7±170.80μm，152.1±142.73μm和170.8±160.43μm，與基線相比均有改善。 HOPE試驗 一項多中心、開放式、隨機、不同給藥劑量的臨床試驗，受試者隨機入組后進入核心治療階段，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.5mg或2.0mg，每4周1次，連續(xù)3次治療后，研究者根據(jù)每次評估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥。治療52周后，0.5mg和2.0mg組最佳矯正視力（BCVA）平均提高15.11±17.10和16.44±17.42個字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少214.61±179.86μm和203.94±190.95μm，與基線相比，改變均具有統(tǒng)計學(xué)意義。 2.繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷 SHINY試驗 一項隨機、雙盲、多中心、假注射對照的III期臨床試驗中，篩選合格的受試者按3:1的比例隨機分配到0.5mg治療組和對照組，在前3個月每月分別接受0.5mg康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下來的6個月治療組會根據(jù)研究者每月評估按需給藥，對照組先接受1次0.5mg康柏西普眼用注射液注射，再根據(jù)研究者每月評估按需給藥；在3個月末（核心治療期）和9個月末（延長治療期）時分別進行治療評估。 本試驗實際入組受試者177人，共有174名受試者接受治療，經(jīng)過核心期3個月治療，治療組最佳矯正視力（BCVA）平均提高了12.0±10.16個字母（P<0.001），對照組BCVA平均提高了0.56±8.16個字母（P=0.6561），治療組BCVA改善顯著優(yōu)于對照組。 在影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）厚度和CNV面積分別下降了61.97±74.79μm、57.92±86.29μm和0.51±0.92mm2，改善情況顯著優(yōu)于對照組。 在完成9個月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）較治療前提高13.28±10.58個字母，改善效果顯著（P<0.001），同時各影像學(xué)指標(biāo)能夠在核心期改善的基礎(chǔ)上維持穩(wěn)定或進一步獲益。對照組（第4個月接受1次康柏西普眼用注射液治療，之后按需治療）BCVA較基線提高11.26±9.5個字母（P<0.001），與治療前（無論是基線還是核心期結(jié)束時）相比有顯著改善，各影像學(xué)指標(biāo)也獲得顯著改善，CRT較基線下降55.88μm，CNV厚度下降43.05μm，CNV面積下降0.26mm2。 圖片描述

毒理研究

毒理研究 重/復(fù)給藥毒性試驗:猴玻璃體腔內(nèi)注射給予0.mg/眼的康柏西普眼用注射液,每2周給藥`一次,連續(xù)給藥10周,結(jié)果未見明顯毒性反應(yīng)。 生殖毒性 SD大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗:大鼠靜脈注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg,每2天1次,雄鼠各劑量組未見明顯異常改變。雌鼠5mg/kg組出現(xiàn)生育力及胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎盤重量降低,黃體形成和功能異常,黃體/濾泡囊腫,受孕率及妊娠率降低,活胎數(shù)降低,著床前/后^丟失率及總丟失率升高。對雌鼠生育力及胚胎發(fā)育的未見不良反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為0.6mg/kg。 SD大鼠胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗:雌性大鼠在妊娠第6-16天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg,每2天1,各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、5mg/kg組可見胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為死胎孕鼠百分率升高,5mg/kg組可見胎鼠肋骨曲折發(fā)生率升高。對胎仔的NOAEL為0.08mgkg。 新西蘭兔胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗:雌性兔在妊娠第6-18天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.024、0.12、0.6、3mg/kg,每3天1次,各劑量組未觀察到母體毒性。3mg/kg組可見胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為活胎數(shù)降低,早期吸收胎、吸收胎總數(shù)、著床后丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對照組升高,有少量胎兔出現(xiàn)骨骼發(fā)育遲緩。各劑量組均未見致畸性。對胚胎形成及胎仔致畸性影響的NOAEL為0.6mg/kg。 尚無康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

藥理作用

藥理作用 血/管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在激活受體后會導(dǎo)致新生血管生成并影響血管通透性。 康柏`西普是VEGF受體-抗體重組融合蛋白，能競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和血管新生。

藥代動力學(xué)

康柏西普/眼用注射液通過玻璃體腔內(nèi)注射主要在局部發(fā)揮作用。玻璃體腔內(nèi)的康柏西`普劑量很低，而且作為142kD的生物大分子，很難透過正常的血眼屏障，因此在絕大多數(shù)患者的大多數(shù)采血點，均無法檢出藥物。 在單次給藥Ⅰ期試驗中，0.5mg、1.0mg和2.0mg劑量組Tmax分別為19.0±15.4h、68.0±62.9h、75.5±59.8h，Cmax分別為5.9±7.2ng/mL、10.3±8.1ng/mL、13.9±11.1ng/mL，T1/2分別為109.7±85.0h、101.3±81.8h和118.2±129.0h，AUC(0-∞)分別為583.8±129.0ng/mL·h、1804.5±577.4ng/mL·h和2522.6±1235.3ng/mL·h。 在多次給藥的藥代動力學(xué)研究中，0.5mg和2.0mg組受試者單次和多次玻璃體腔內(nèi)給藥后，主要藥動學(xué)參數(shù)基本無差異。