安維汀100mg：4ml

藥品名稱

通用名稱：貝伐珠單抗注射液 商品名稱：安維汀 曾用名：阿瓦斯汀 化學上分子結(jié)構(gòu)名：貝伐珠單抗

性狀

劑型：注射液 劑量：100mg/4ml

規(guī)格

100mg（4ml）/瓶

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，貝伐珠單抗聯(lián)合以5—氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療

臨床藥理學作用機制

安維汀是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而起作用。 也就是說貝伐珠單抗可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應(yīng)的受體結(jié)合可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結(jié)腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上，使用貝伐珠單抗可減少微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移病灶進展。

藥代動力學

貝伐珠單抗的藥代動力學曲線，只檢測其血清總濃度(即不區(qū)分游離的貝伐珠單抗和結(jié)合到VEGF配體上的貝伐珠單抗)。基于一定人群的藥代動力學分析：491名患者接受1~20mg/Kg貝伐珠單抗，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估計貝伐珠單抗的半衰期大約為20天(范圍在11~50天)。達到穩(wěn)態(tài)的時間預(yù)計為100天。采用劑量為10mg/kg，每2周1次的貝伐珠單抗治療時，其血清蓄積率為2.8。貝伐珠單抗的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負荷的不同而有所不同。 通過體重較正后，男性較女性有較高的清除率(0.262升/天對.0.207升/天)和較大的清除體積(3.25升對2.66升)。腫瘤負荷大的(大于或等于腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負荷小的(小于腫瘤體表面積中位值)患者有較高的清除率(0.249升/天對0.199升/天)。在一項813名患者參加的臨床隨機實驗研究中，沒有證據(jù)證明，在應(yīng)用貝伐珠單抗時，相對于女性和腫瘤負荷小的患者，男性或腫瘤負荷大的患者的療效差。臨床療效與貝伐珠單抗暴露量之間的關(guān)系目前還沒有定論。

特殊人群

人口統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)提示：無需因為患者的年齡或性別做劑量調(diào)整。 腎功能受損患者：目前還沒有貝伐珠單抗在腎損害患者中的藥代動力學研究。 肝功不全患者：目前還沒有貝伐珠單抗在肝功不全患者中的藥代動力學研究。

臨床研究

有兩個隨機的臨床研究用于評價貝伐珠單抗聯(lián)合以5-Fu為基礎(chǔ)的化療在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。貝伐珠單抗聯(lián)合IFL方案靜脈推注。研究1是一個雙盲、隨機的臨床研究，用于評價貝伐珠單抗做為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。病人隨機分配到三個組：第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶500mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推XxX貝伐珠單抗(5mg/kg每2周1次)；第3組為5-FU/LVXxX貝伐珠單抗(5mg/kg每2周1次)。 預(yù)先決定，當IFL靜推XxX貝伐珠單抗方案的毒性被評價為可以接受時，第3組的入組即中止。813名患者被隨機分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40％為女性，79％是高加索人，57％的患者ECOG評分為0分，21％原發(fā)于直腸，28％接受過輔助化療，56％患者的主要病變部位位于腹外，38％患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項特性基本是相似的。 兩個主要實驗組還根據(jù)其年齡、性別、人種、ECOG評分、原發(fā)腫瘤的部位，是否接受過輔助治療，轉(zhuǎn)移的部位以及腫瘤負荷的大小分成不同的亞組，評價其接受貝伐珠單抗治療的臨床受益率。 在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進展生存期是8.8月，總有效率是39％，中位緩解時間是8.5月。 貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合研究2研究1是一個隨機的臨床研究，評價貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。患者被隨機分配到3個組，第1組為接受單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶500mg/m2,四氫葉酸鈣500mg/m2每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗5mg/kg每2周1次；)第3組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗10mg/kg每2周1次；患者接受治療直到病情進展。首要的研究終點是有效率和無進展生存期　 接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗5mg/kg治療組在無進展生存期方面顯著好于未接受貝伐珠單抗治療組。然而，在總生存期和總有效率方面，兩組之間無顯著性差異。而接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗10mg/kg治療組在療效方面與未接受貝伐珠單抗治療組沒顯著性差異。

貝伐珠單抗單藥治療

目前，還沒有貝伐珠單抗單藥治療結(jié)直腸癌的療效結(jié)果。然而，有一項正在進行的隨機研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予單藥貝伐珠單抗治療，但此研究因單藥貝伐珠單抗治療的療效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。

警告

胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥(見"劑量和用法：劑量調(diào)整") 胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥，伴發(fā)腹腔內(nèi)膿腫，與對照相比，接受貝伐珠單抗治療的患者有較高的發(fā)生率。在臨床前期的動物模型上，貝伐珠單抗會影響傷口的愈合。 在研究1，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有1名（0.3％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有6名(2％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有4名(4％)出現(xiàn)胃腸穿孔，有些甚至是致命的，這些并發(fā)癥可伴或不伴腹腔內(nèi)膿腫，并可發(fā)生于治療期間的任何時候。根據(jù)報道，典型的表現(xiàn)是腹痛，伴一些便秘或嘔吐等癥狀。 另外，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有2名（0.5％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有4名(1％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有1名(1％)在治療過程中出現(xiàn)傷口開裂。在手術(shù)后要間隔多長時間才能開始進行貝伐珠單抗治療以避免對傷口愈合的影響，目前還沒有定論。在研究1，研究方案不允許患者在術(shù)后28天內(nèi)使用貝伐珠單抗。有1例患者(研究1共有501名患者接受貝伐珠單抗治療），在術(shù)后超過2個月時接受貝伐珠單抗治療，出現(xiàn)了吻合口開裂。 同樣，為了避免貝伐珠單抗治療影響傷口愈合，在貝伐珠單抗治療結(jié)束后要間隔多長時間再進行選擇性手術(shù)，目前還沒有定論。在研究1,190名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有39名在貝伐珠單抗治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，有6名（15％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。 在同一研究，193名接受IFL治療的患者中，有25名在治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，只有1名（4％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。治療結(jié)束和出現(xiàn)傷口開裂的最長間隔出現(xiàn)在接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，間隔時間是56天。在貝伐珠單抗治療結(jié)束后和隨后的選擇性手術(shù)之間的間隔時間要考慮貝伐珠單抗的半衰期（大約為20天）。如果患者在應(yīng)用貝伐珠單抗的過程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開裂，那貝伐珠單抗將永久停用?！?出血(見"劑量和用法：劑量調(diào)整")。 在接受貝伐珠單抗治療的患者中，出現(xiàn)兩種不同的出血情況。最為常見的是輕微的出血，主要表現(xiàn)為1級鼻出血；第2種情況為嚴重的，有時甚至是致命的大出血。嚴重的出血事件最初出現(xiàn)在治療非小細胞肺癌的患者中，這提示了貝伐珠單抗不應(yīng)被批準用于治療非小細胞肺癌。 有一項非小細胞肺癌的臨床研究，患者被隨機分配到化療加或不加貝伐珠單抗治療，在13名接受化療加貝伐珠單抗治療的鱗癌患者中的4名（31％）和53名接受化療加貝伐珠單抗治療的非鱗癌患者中的2名（4％）出現(xiàn)危脅生命或是致命的支氣管大出血，而在單純化療組中，32名患者無一例發(fā)生（0％）。 這些出現(xiàn)致命出血的患者中，有許多在接受貝伐珠單抗治療時或治療之前，出現(xiàn)腫瘤空洞或壞死。這些嚴重的出血，發(fā)生都很突然，表現(xiàn)為大咯血。目前沒有關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，接受貝伐珠單抗治療時發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的危險性的評價，因為在這項Genentech公司資助的研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的在1期研究時就被排除了。還有一些報道，在接受貝伐珠單抗治療時曾發(fā)生的一些不太經(jīng)常的嚴重出血包括胃腸道出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血和出血性休克。 患者如果出現(xiàn)需要醫(yī)療干預(yù)的嚴重出血，應(yīng)馬上停用貝伐珠單抗并給予積極的醫(yī)療處理。近期出現(xiàn)出血的患者不應(yīng)接受貝伐珠單抗治療?！?a包括一次或多次收縮壓或舒張壓超過標準值 在貝伐珠單抗治療組發(fā)生嚴重高血壓的患者中，有略過半數(shù)（51％）的患者舒張壓超過110，而收縮壓小于200。對接受貝伐珠單抗治療發(fā)生3級高血壓的患者所做的醫(yī)療處理包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－抑制劑、利尿劑、鈣通道抑制劑。 在停用治療4個月后，26名接受IFL＋貝伐珠單抗治療中的18名，10名接受IFL＋安慰劑治療中的8名仍有持續(xù)性的高血壓。在所有的臨床研究中(n=1032)，有17名患者出現(xiàn)高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用貝伐珠單抗治療。這17名中有4名出現(xiàn)高血壓腦病。有一名嚴重高血壓患者并發(fā)了蛛網(wǎng)膜下腔出血。 在出現(xiàn)高血壓危象的患者，貝伐珠單抗要長期停用。在醫(yī)療處理沒控制的嚴重高血壓，建議貝伐珠單抗應(yīng)暫時停用。 蛋白尿(見："劑量和用法：劑量調(diào)整") 在研究1，相對于IFL＋安慰劑，接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿（尿蛋白為＋或更高）的發(fā)生率和嚴重性均有升高。IFL＋安慰劑治療組中有14％的患者出現(xiàn)尿蛋白為＋＋或更高，IFL＋貝伐珠單抗治療組有17％的患者出現(xiàn)，5-FU/LV貝伐珠單抗治療組有28％的患者出現(xiàn)。收集新發(fā)或蛋白尿加重患者的24小時尿，158名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中有3名（2％），50名接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗治療患者中有2名（4％）出現(xiàn)3級蛋白尿（根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性標準，即24小時尿蛋白>3.5g）。 在一項不同劑量貝伐珠單抗，安慰劑對照治療腎癌的隨機對照研究中，就是因為這個情況而沒被批準。大約收集了一半受試者的24小時尿，在這些人當中，19名接受貝伐珠單抗（10mg/kg，2周1次）治療的受試者中有4名（21％），14名接受貝伐珠單抗（3mg/kg，2周1次）治療的受試者中有2人（14％）出現(xiàn)3級蛋白尿（24小時尿蛋白>3.5g）。 而15名安慰劑對照受試者無一出現(xiàn)。在Genentech公司資助的這項研究中，1032名受試者有5名（0.5％）出現(xiàn)腎病綜合癥。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用貝伐珠單抗幾個月后蛋白尿仍嚴重異常，無一例在停用貝伐珠單抗治療后蛋白尿恢復(fù)正常。 有腎病綜合癥的患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。中到重度蛋白尿患者使用貝伐珠單抗的安全性，目前還沒定論。但在大多數(shù)的臨床研究中，當24小時蛋白尿≥2g時，即停用貝伐珠單抗，如果24小時蛋白尿＜2g，患者根據(jù)24小時尿確診為中到重度蛋白尿時，應(yīng)定期監(jiān)測，直到情況惡化或好轉(zhuǎn)才決定是否停用貝伐珠單抗。 　

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭，根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性標準為2~4級左心功能不全。在Genentech公司資助的這項研究中，根據(jù)報道，1032名接受貝伐珠單抗治療的受試者有5人（2％）出現(xiàn)充血性心力衰竭。 44名同時接受貝伐珠單抗和蒽環(huán)類藥物治療的受試者中有6人（14％）發(fā)生，在299名曾經(jīng)接受過蒽環(huán)類藥物或左胸壁放療的受試者中有13人（4％）出現(xiàn)。在另一個對照研究中，患者接受貝伐珠單抗＋化療組充血性心力衰竭的發(fā)生率高于單純接受化療組。心功不全患者起用貝伐珠單抗治療的安全性還沒在研究。

注意事項

概述 對貝伐珠單抗或其產(chǎn)品的任一組分過敏的患者應(yīng)慎用。

輸液反應(yīng)

首劑應(yīng)用貝伐珠單抗出現(xiàn)輸液反應(yīng)的情況并不常見(<3％)。有2名患者出現(xiàn)嚴重輸液反應(yīng)。1人在首次應(yīng)用時出現(xiàn)喘鳴，呼吸困難。 另一名患者，在使用泰素后繼用貝伐珠單抗時，出現(xiàn)3級過敏反應(yīng)而需要住院處理。在他們第三次使用貝伐珠單抗時，兩個患者均對采用的醫(yī)學處理有效，目前沒有后繼的信息。當出現(xiàn)嚴重的輸液反應(yīng)時，貝伐珠單抗應(yīng)停用并采取適當?shù)尼t(yī)療措施。目前還沒有資料關(guān)于以什么方法鑒別那些曾經(jīng)發(fā)生過嚴重輸液反應(yīng)者再次使用是否安全。 　

手術(shù)

最少應(yīng)在術(shù)后28天才開始貝伐珠單抗治療。在開始貝伐珠單抗治療時，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。因為貝伐珠單抗有影響傷口愈合的潛在危險。在選擇性手術(shù)時，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療。 目前還不知道最后一次貝伐珠單抗治療與手術(shù)之間要間隔多長時間才合適，然而，貝伐珠單抗的半衰期估計是20天（見臨床藥理學：藥代動力學），間隔時間應(yīng)考慮藥物的半衰期。（見警告："胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥"） 　

心血管疾病

如果患者在治療前一年曾發(fā)生過較嚴重的心血管疾病，將被排除在貝伐珠單抗的臨床研究之外。因此，有較嚴重心血管病癥患者使用貝伐珠單抗的安全性還沒得到充分的評價?！?

免疫原性

做為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。在接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體的發(fā)生率目前還沒有充分的結(jié)論。因為檢查方法對檢測低滴度抗體還沒有足夠的敏感性。500名接受貝伐珠單抗治療（主要是和化療聯(lián)合）的患者的血清中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，沒有高滴度的抗貝伐珠單抗抗體存在。 由于免疫原性的數(shù)據(jù)高度依賴于檢測方法的敏感性和特異性，而且，檢測陽性率還受多種因素的影響，包括樣品處理，樣品收集的時間，同時進行的治療以及潛在的疾病。因為這些原因，可能會誤導(dǎo)貝伐珠單抗抗體發(fā)生率與其它物質(zhì)抗體發(fā)生率的比較結(jié)果。 　

實驗室檢查

在患者接受貝伐珠單抗治療期間，每2~3周應(yīng)監(jiān)測其血壓。如果出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)更加頻繁監(jiān)測其血壓。由于接受貝伐珠單抗治療而誘發(fā)或加重高血壓而停藥的患者，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測其血壓。 接受貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)進行系統(tǒng)的尿液檢查以監(jiān)測是否誘發(fā)或加重蛋白尿?；颊叱霈F(xiàn)2XxX或更嚴重的蛋白尿時應(yīng)檢查24小時尿做進一步評價。（見警告："蛋白尿和劑量和用法：劑量調(diào)整"）　

藥物相互作用

目前還沒進行貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物相互作用的正式研究。在研究1，患者給予伊利替康/5-FU/CF(靜推IFL)聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗。 在單純靜推IFL和聯(lián)合貝伐珠單抗時，伊利替康的濃度是相同的。但在IFL聯(lián)合貝伐珠單抗患者中，伊利替康的活性代謝物SN38的濃度比單純靜推IFL組的患者平均高出33％。在研究1，靜推IFL聯(lián)合貝伐珠單抗者發(fā)生3~4級腹瀉和中性粒細胞降低的發(fā)生率高，但由于入組患者的多樣性和樣品的有限性，貝伐珠單抗聯(lián)合伊利替康所致的SN38水平升高的影響程度還不清楚。 致癌性，致突變性和對生育能力的損害。目前還沒有關(guān)于貝伐珠單抗對人和動物致癌性的數(shù)據(jù)。貝伐珠單抗可能損害生育能力。按10或50mg/kg貝伐珠單抗的劑量連續(xù)給予雌性彌猴13或26周后發(fā)現(xiàn)卵巢和子宮的體重，子宮內(nèi)膜的增殖，月經(jīng)周期數(shù)量減少以及卵泡發(fā)育阻滯和黃體缺失存在劑量相關(guān)性。 停藥并給予4~12周的恢復(fù)時間，在高劑量組進行了檢查，計劃恢復(fù)組中的兩只雌性彌猴的檢查結(jié)果提示損害是可逆的。12周的恢復(fù)期后，卵泡發(fā)育阻滯消失，但卵巢重量仍有中等度的減輕，子宮內(nèi)膜的增殖減少消失，但子宮重量的減少仍是顯著的，2只彌猴中有1只仍有黃體缺失和月經(jīng)周期數(shù)量減少（67％）。

妊娠的影響

以mg/kg為單位，當給予家兔2倍推薦劑量的貝伐珠單抗時會產(chǎn)生畸形。觀察到的影響包括母親和胎兒體重的減少，胎兒流產(chǎn)的增加，和胎兒身體和骨胳變化發(fā)生率的增加。所有劑量組均觀察到了對胎兒的影響。 血管的生成對胎兒的發(fā)育是至關(guān)重要的。接受貝伐珠單抗治療所致的血管生成受到抑制可能是導(dǎo)致妊娠副作用的原因。但在貝伐珠單抗對妊娠婦女的影響方面，還沒有充分和有良好對照的臨床研究。只有在充分權(quán)衡貝伐珠單抗對胎兒潛在危險的時候，才能讓懷孕婦女和沒有采取適當?shù)谋茉写胧┑膵D女接受其治療。所有患者都應(yīng)在治療開始之前被告知貝伐珠單抗對胎兒發(fā)育的潛在危險。 如果患者在接受貝伐珠單抗治療過程中懷孕了，她應(yīng)被告知貝伐珠單抗對胎兒的危害和流產(chǎn)的潛在危險。即使是停藥的患者，她也應(yīng)被告知停藥后續(xù)的殘留（貝伐珠單抗的半衰期大約為20天）和它對胎兒發(fā)育的可能影響。

哺乳期的母親

目前還不知道貝伐珠單抗是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎兒攝取和吸收所致的危害還不得而知。因此，在接受貝伐珠單抗治療時及其后續(xù)的殘留時間，考慮到產(chǎn)品的半衰期，大約為20天（范圍在11~50天），這段時間內(nèi)應(yīng)停止哺乳。（見臨床藥理學：藥代動力學）

小兒的使用

目前還沒有關(guān)于貝伐珠單抗對小兒患者的安全性和療效的研究。但在幼年彌猴中，使用低于推薦劑量（以mg/kg為單位）的貝伐珠單抗4周后，觀察到了發(fā)育不良。發(fā)育不良的發(fā)生率和嚴重性是有劑量相關(guān)的，但至少有一部分在停止治療后是可以恢復(fù)的。

老年人的使用

在研究1，（根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性標準）發(fā)生3~4級副作用的人數(shù)的包括了所有受試者（396名IFL＋安慰劑，392名IFL＋貝伐珠單抗，109名5-FU/LV＋貝伐珠單抗）。但發(fā)生1~2級副作用的人數(shù)只包括了309名亞組受試者。 因此沒有收集到足夠的發(fā)生1~4級副作用≧65歲患者樣本數(shù)以證明老年患者發(fā)生總的副作用情況與青年患者有所不同。392名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有126名≧65歲，這些患者在疲乏無力，敗血癥，深部血栓靜脈炎，高血壓，低血壓，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹瀉，便秘，食欲減退，白細胞減少，貧血，脫水，低鉀血癥，低鈉血癥副作用的發(fā)生率比<65歲的患者高。在總生存期方面，貝伐珠單抗的療效在老年組與年輕組相同。 在入組Genentech資助助的臨床研究中，記錄到了742名患者發(fā)生的所有副作用。其中有212名(29％)是年齡≧65歲的，更有43名(6％)是年齡≧75歲的。任何級別的副作用，在老年組中的發(fā)生率均比年輕組高，正如上面所描述的，有消化不良，胃腸道出血，水腫，鼻衄，咳嗽加重和聲音改變。

副作用

與貝伐珠單抗有關(guān)的最嚴重的副作用有： 胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥（見警告） 出血（見警告） 高血壓危象（見警告） 腎病綜合征（見警告） 充血性心力衰竭（見警告） 在1032名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，最常見的嚴重副作用是：貧血，疼痛，高血壓，腹瀉和白細胞減少。 而在742名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，各級別中最常見的副作用是：貧血，疼痛，腹痛，頭痛，高血壓，腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困難，剝脫性皮炎，蛋白尿。 由于在臨床試驗研究存在許多不同的條件，因此在實驗中觀察到的某種藥物的副作用發(fā)生率不能與另一藥物的副作用發(fā)生率做直接比較。而臨床試驗所獲得的副作用信息也是如此。但是，可以做為鑒別藥物相關(guān)副作用及其發(fā)生率的基礎(chǔ)。 總共有1032名患者（568名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和473名其他腫瘤）入組Genentech資助的臨床研究并接受了貝伐珠單抗治療，單藥治療有157名，與化療聯(lián)用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4級副作用均有收集，而1、2級副作用（如高血壓、蛋白尿和血栓性事件）有選擇性地收集。 Genentech資助的臨床實驗研究中所收集的副作用將用于將來特異性副作用的進一步鑒定。（見警告：出血，高血壓，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的應(yīng)用。）副作用的對比資料，目前僅限于研究1，一個897名患者參與的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的的隨機研究。 所在人員發(fā)生的全部3、4級副作用及有選擇的某些1、2級副作用（高血壓，蛋白尿，血栓性事件）均有報道。在研究1，中位年齡是60歲，男性60％，78％原發(fā)于結(jié)腸，29％接受過輔助或新輔助化療。研究1，第2組貝伐珠單抗的中位暴露時間是8個月，第3組是7個月。在一個309人的亞組中，所有的副作用，包括1、2級副作用（NCI－CTC）均有報道。這個309人的安全性亞組的入組標準與整個研究的入組標準是一樣的，并且三個研究小組有很好的平衡。嚴重的或危脅生命的（NCI－CTC3、4級）副作用，在IFL靜推＋貝伐珠單抗組的發(fā)生率（2％）較IFL靜推＋安慰劑組高。見表4：

皮膚粘膜出血

在研究1，接受貝伐珠單抗治療的患者嚴重或非嚴重出血的發(fā)生率均較高(見警告：出血)。在收集的309名發(fā)生1~4級出血的患者中，鼻出血是比較普遍的，IFL＋貝伐珠單抗組的發(fā)生率為35％，而IFL＋安慰劑組的發(fā)生率僅為10％。這類副作用一般都很輕(NCI-CTC1級)，無需處理就可恢復(fù)。而一些輕到中度副作用的發(fā)生率在IFL＋貝伐珠單抗組高于IFL＋安慰劑組，包括消化道出血(24％vs.5186％)，小的牙齦出血(2％vs.0)和陰道出血(4％vs.2％)。

血栓栓塞

在研究1，18％的IFL＋貝伐珠單抗組患者和15％的IFL＋安慰劑組患者出現(xiàn)3-4級的血栓栓塞事件。在下列3-4級的血栓栓塞發(fā)生率在IFL＋貝伐珠單抗組高于IFL＋安慰劑組，腦血管事件(4vs.0患者)，心肌梗塞(6vs.3)，深靜脈血栓(34vs.19),，腹內(nèi)血栓形成(13vs.5)。而與之相反的是，肺栓塞的發(fā)生率在IFL＋安慰劑組高于IFL＋貝伐珠單抗組(16vs.20)。 在研究1，392名接受IFLXxX貝伐珠單抗患者中有53名(14％)和396名接受IFLXxX安慰劑患者中的30名(8％)發(fā)生血栓性事件而接受全劑量的華法令治療。每組患者中各有2名(共4名)因此而出現(xiàn)出血并發(fā)證。而在2名接受貝伐珠單抗和全劑量華法令治療的患者中，此類事件與他們凝血功能的國際標準化比值有關(guān)。這53名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中的11名(21％)和30名中接受IFL＋安慰劑治療患者中的1名(3％)出現(xiàn)了再次的血栓性事件?！?

其他嚴重副作用

下列嚴重副作用事件被認為是接受細胞毒藥物化療的腫瘤患者不常見，而在貝伐珠單抗的臨床研究中至少有1人發(fā)生。 　　軀體：漿膜炎 　　消化系統(tǒng)：腸梗阻，腸壞死，腸系膜靜脈阻塞，吻合口潰瘍形成。 　　血液和淋巴系統(tǒng)：全血細胞減少 　　代謝/營養(yǎng)性病癥：低鈉血癥 　　泌尿生殖系統(tǒng)：輸尿管受限。

過量

貝伐珠單抗的最大耐受劑量還不明確。在人類的最大測試劑量為(20mg/kgIV)，16名患者中有9名出現(xiàn)頭痛，其中3名為嚴重頭痛。 　　劑量和用法推薦劑量為5mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸注，直到病情進展。在主要手術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)開始貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。 　

劑量調(diào)整

不推薦使用貝伐珠單抗治療時減少劑量。如果需要，貝伐珠單抗應(yīng)按如下方法停用或暫時推遲使用。 　　患者如果出現(xiàn)消化道穿孔；需要醫(yī)學處理的傷口開裂；嚴重出血；腎病綜合征或高血壓危象應(yīng)永久停用?；颊呷绻霈F(xiàn)需進一步檢測才決定的中到重度蛋白尿和醫(yī)學處理尚未控制的嚴重高血壓則推薦暫時推遲使用。在中到重度蛋白尿患者繼續(xù)使用或暫時推遲使用貝伐珠單抗的危險性尚未明確。在選擇性手術(shù)前，貝伐珠單抗應(yīng)暫時停用幾周。(見警告：消化道穿孔/傷口愈合并發(fā)證和預(yù)防：手術(shù))。應(yīng)在手術(shù)切口完全愈合后才能重新開始使用貝伐珠單抗。 　

使用前準備

貝伐珠單抗應(yīng)通過專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術(shù)稀釋后才輸注。按5mg/kg的劑量抽取所需的貝伐珠單抗，稀釋到總體積為100mL的0.9％氯化鈉注射液(美國專利)。由于產(chǎn)品未含防腐劑，應(yīng)拋棄小瓶中的剩余部分。做為注射用藥物，在使用前，應(yīng)肉眼觀察有無顆粒物質(zhì)和變色。 　　稀釋后的貝伐珠單抗溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達8小時。貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋沒有不相容。 　　貝伐珠單抗不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。

使用

首次應(yīng)用貝伐珠單抗應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。

穩(wěn)定性和保存

貝伐珠單抗應(yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。 　　包裝：有4ml和16ml兩種規(guī)格，為置于一次性玻璃瓶中的無菌溶液，每瓶分別含100和400mg的Bevacizumab。單個100mg包裝：含有一瓶4ml的貝伐珠單抗。(25mg/mL).NDC50242-060-01606單個400mg包裝：含有一瓶16ml的貝伐珠單抗。(25mg/mL).NDC50242-060-02608。

注冊證號

注冊證號S20170035

保質(zhì)期

3年

生產(chǎn)廠家

生產(chǎn)企業(yè)：RocheDiagnosticsGmbH 分裝企業(yè)：F.Hoffmann-LaRocheLtd.