維速達(dá)爾15mg

藥品名稱

通用名：注射用維替泊芬 商品名：維速達(dá)爾 英文名：Verteporfinforinjection
漢語拼音：ZhusheyongWeitibofen

成份

本品主要成份及其化學(xué)名稱：維替泊芬。

性狀

本品為深綠色疏松塊狀物。

藥理毒理

治療年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視和可疑眼組織胞漿菌病綜合征等疾病引起的脈絡(luò)膜新生血管（CNV） 維替泊芬治療分兩步，需要注射維替泊芬和非致熱紅光源.維替泊芬在血漿中主要被脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。在有氧環(huán)境下，維替泊芬一旦被光激活就會(huì)產(chǎn)生高度活性的、維持時(shí)間短暫的單氧和具有活性的氧自由基。被光激活的維替泊芬可以損傷局部新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管閉合。已知，受損的內(nèi)皮細(xì)胞可以通過脂氧化酶（白三烯）和環(huán)氧化酶（類花生酸如血栓素）途徑釋放促凝因子和血管活性因子，引起血小板聚集纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。維替泊芬主要在新生血管包括脈絡(luò)膜新生血管積聚，然而動(dòng)物試驗(yàn)顯示維替泊芬也出現(xiàn)于視網(wǎng)膜。因而在光動(dòng)力學(xué)治療的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜的損傷，包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和外核層。在人類，維替泊芬治療引起脈絡(luò)膜新生血管（CNV）暫時(shí)性閉合的療效已經(jīng)被熒光血管造影結(jié)果所證實(shí)致癌，致畸和對生殖功能的影響目前還沒有對維替泊芬致癌性的研究。 有報(bào)道，光動(dòng)力治療（PDT）可以引起DNA損傷，包括DNA鏈斷裂，出現(xiàn)堿基敏感位點(diǎn)，DNA降解和DNA-蛋白交聯(lián)，從而引起染色體畸變、姐妹染色單體互換（SCE）和突變。另外，應(yīng)用其他光動(dòng)力學(xué)治療藥物后，經(jīng)過可見光照射的中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞和經(jīng)過近紫外光照射的中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞出現(xiàn)姐妹染色單體互換的幾率增加，在小鼠L5178細(xì)胞突變和DNA-蛋白交聯(lián)增加，在人惡性子宮頸癌細(xì)胞DNA鏈斷裂增加，而在正常細(xì)胞無此現(xiàn)象。在最后幾個(gè)體系中，未對維替泊芬進(jìn)行評估。PDT治療藥物對DNA的損傷作用對人類的潛在危險(xiǎn)尚不清楚。在大鼠每天靜脈給予維替泊芬10mg/kg，（分別給予雄性和雌性大鼠，根據(jù)AUCinf 值，人類6mg/m2暴露量的大約60和40倍劑量注射），未觀察到對雄性或雌性大鼠生殖能力的影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

靜脈輸注維替泊芬后，維替泊芬以二指數(shù)形式清除，終末消除半衰期大約為5~6小時(shí)。劑量在6~20mg/m2之間時(shí)，暴露量和最大血藥濃度均與注射劑量成比例。在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受性別影響。維替泊芬經(jīng)過肝和血漿酯酶代謝終產(chǎn)物苯卟啉衍生雙酸。NADPH依賴的肝酶系統(tǒng)（包括細(xì)胞色素P450同工酶）不參與維替泊芬代謝。藥物通過糞便排泄，只有不到0.01％的藥物劑量可以在尿液中發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)，輕度肝功能不全患者中（入選時(shí)有兩項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常）進(jìn)行的研究中，AUC和Cmax與對照組相比無明顯差異，但是半衰期明顯延長，大約增加20％。

適應(yīng)癥

維替泊芬治療適用于繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性，病理性近視或可疑眼組織胞漿菌病的，以典型性為主型中心凹下脈絡(luò)膜新生血管形成的患者。對于隱匿性中心凹下脈絡(luò)膜新生血管為主的患者，尚無充分證據(jù)支持維替泊芬治療。

用法用量

維替泊芬治療分為兩個(gè)步驟，同時(shí)需要藥物和激光。第一步靜脈輸注維替泊芬，第二步用非熱性二極管激光活化維替泊芬。每隔3個(gè)月醫(yī)生需要檢查患者，一旦熒光血管造影出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管滲漏就應(yīng)該重復(fù)治療。病灶大小判定病灶最大線性距離（GLD）通過熒光血管造影和彩色眼底像判定。各種典型和隱匿型CNV，出血和/或熒光遮擋，任何視網(wǎng)膜色素上皮漿液性脫離都應(yīng)該進(jìn)行判定。建議使用2.4~2.6倍的彩色眼底照相機(jī)。熒光血管造影片上病灶的GLD必須經(jīng)過相機(jī)放大率矯正，獲得病灶在視網(wǎng)膜上的GLD。光斑大小判定治療光斑大小應(yīng)該比病灶在視網(wǎng)膜上GLD大1000um，留有500um的邊緣，保證完全覆蓋病灶。臨床研究應(yīng)用的最大治療光斑為6400um。治療光斑的鼻側(cè)緣必須距離視乳頭顳側(cè)至少200um，即使這樣會(huì)在視神經(jīng)200um范圍內(nèi)出現(xiàn)CNV光凝不足。 維替泊芬應(yīng)用 每支維替泊芬用7ml無菌注射用水配制成7.5ml濃度為2mg/ml的注射液。配制好的溶液必須避光保存，并且在4小時(shí)內(nèi)使用。建議在注射前觀察配制好的溶液是否出現(xiàn)沉淀和變色現(xiàn)象。配制好的溶液是一種深綠色的透明液體。按6mg/m2體表面積劑量配制維替泊芬，溶解于5％的葡萄糖溶注射液，配成30ml溶液。用合適的注射泵和過濾器，以每分鐘3ml的速度在10分鐘完全經(jīng)靜脈輸注完畢。臨床研究中應(yīng)用的是1.2um的過濾器。注意防止出現(xiàn)注射局部藥液外滲。一旦發(fā)生要注意注射局部避光（詳見注意事項(xiàng)）。 激光治療 自輸注開始后15分鐘，用波長689nm激光照射患者。維替泊芬的光活化程度由所接受的激光總量決定。治療脈絡(luò)膜新生血管形成時(shí)，在病灶局部推薦使用激光劑量為50J/cm2，激光強(qiáng)度600mW/cm2。此劑量在83秒內(nèi)照射完畢。激光劑量，激光強(qiáng)度，檢眼鏡的放大率和焦距的設(shè)置等都是合理激光治療，形成理想的激光斑的重要參數(shù)。具體的設(shè)置和操作見激光系統(tǒng)操作手冊。激光系統(tǒng)必須能產(chǎn)生波長在689±3nm，能量恒定的光。激光通過光纖維，裂隙燈和一定放大倍率的檢眼鏡鏡頭在視網(wǎng)膜形成單一的圓形光斑。以下激光系統(tǒng)已被證實(shí)與維替泊芬相匹配，能產(chǎn)生波長在689±3nm,能量恒定的光。由LumenisInc,SantaClara,CA生產(chǎn)的科醫(yī)人OpalPhotoactivator激光控制臺(tái)和改良的科醫(yī)人LaserLinkadapter適配器,由CarlZeissInc.,Thornwood,NY生產(chǎn)的VISULAS690s激光和VISULINKPDT/U適配器。雙眼同時(shí)治療對照研究只允許每位患者治療一只眼。如果患者雙眼病灶都適合治療，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡雙眼同時(shí)治療的利弊。如果患者以往有維替泊芬單眼治療史，治療的安全性已經(jīng)得到證實(shí)，就可以采用一次注射維替泊芬治療雙眼。在注射開始后15分鐘，首先治療病情進(jìn)展較快的眼。在第一眼光照后立即調(diào)整第二眼治療的激光參數(shù)，采用同第一眼相同的激光劑量和強(qiáng)度，在輸注開始后不晚于20分鐘開始治療。如果患者首次出現(xiàn)雙眼可以治療的病灶，以往無維替泊芬治療史，最好先治療病情進(jìn)展較快的眼。如果第一只眼治療后1周，未出現(xiàn)明顯的安全性問題，可以采用第一眼的治療方案，再輸注維替泊芬進(jìn)行第二只眼治療。大約三個(gè)月后檢查雙眼，如果雙眼病灶都出現(xiàn)滲漏，需要重復(fù)治療，可以重新輸注維替泊芬進(jìn)行治療。

不良反應(yīng)

維替泊芬治療報(bào)道最多的不良事件為頭疼，注射局部反應(yīng)（包括藥液外滲和皮疹）和視力障礙（視物模糊，視敏度下降，視野缺損）。大約10~30％的患者出現(xiàn)這些事件。以下不良事件按照身體各個(gè)系統(tǒng)排列，是維替泊芬治療最多見的反應(yīng)，出現(xiàn)率高于安慰劑組，出現(xiàn)于1~10％的患者：眼部：瞼緣炎、白內(nèi)障、結(jié)膜炎/結(jié)膜充血、干眼、眼癢、伴或不伴視網(wǎng)膜下或玻璃體出血的嚴(yán)重視力喪失。全身：衰弱，背痛（主要在藥物輸注時(shí)）、發(fā)熱、流感樣綜合征、光敏反應(yīng)心血管系統(tǒng)：房顫、高血壓、外周血管異常、靜脈曲張皮膚：濕疹消化系統(tǒng)：便秘、胃腸癌、惡心血液/淋巴系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加肝臟：肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)異常代謝/營養(yǎng)：蛋白尿、肌酐升高骨骼?。宏P(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌無力神經(jīng)系統(tǒng)：感覺減退、睡眠障礙、眩暈呼吸系統(tǒng)：咳嗽、咽炎、肺炎特殊感覺：白內(nèi)障、聽力障礙、復(fù)視、流淚障礙泌尿系統(tǒng)：前列腺障礙已報(bào)告1~5％的患者在治療后7天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重視力下降，相當(dāng)于視力下降4行或以上。某些患者視力能部分恢復(fù)。光敏反應(yīng)通常出現(xiàn)在治療后皮膚暴露于日光下，以皮膚灼傷為表現(xiàn)形式。維替泊芬治療組背痛的發(fā)生率較高，主要出現(xiàn)在輸注時(shí)。以下不良事件在臨床研究中發(fā)生率較低（<1％）或出現(xiàn)在臨床應(yīng)用過程中，來源于自發(fā)報(bào)道，報(bào)道來源的人群樣本量不詳，不能獲得精確的發(fā)生率。這些不良事件的分類是基于一些因素，如其嚴(yán)重程度、報(bào)道頻率，與維替泊芬治療可能有關(guān)或是以上的總和：眼部：視網(wǎng)膜脫離（非孔源性），視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管無灌注非眼部事件：輸注時(shí)出現(xiàn)胸痛或肌肉骨骼疼痛、過敏反應(yīng)（可以很嚴(yán)重）、暈厥、嚴(yán)重過敏反應(yīng)伴呼吸困難和潮紅以及血管-迷走神經(jīng)反應(yīng)。

禁忌

維替泊芬治療禁用于卟啉癥患者及已知對本品制劑中任何成份過敏者。

注意事項(xiàng)

維替泊芬治療后5天內(nèi)，避免皮膚或眼部直接暴露于陽光或強(qiáng)的室內(nèi)光源。一旦在輸注過程中出現(xiàn)藥液外滲，外滲局部必須完全避光，直到局部腫脹和變色完全消失，否則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重局部灼傷。如果治療后48小時(shí)內(nèi)需要行急癥手術(shù)，大多數(shù)體內(nèi)組織應(yīng)該盡可能避免接受強(qiáng)光照射。如果治療后一周內(nèi)視力嚴(yán)重下降4行或以上的患者不能重復(fù)治療，至少要在視力完全恢復(fù)到術(shù)前水平以及治療醫(yī)生充分考慮重復(fù)治療的利弊后再進(jìn)行。應(yīng)用不匹配激光，不能提供維替泊芬光活化所需的條件，可能會(huì)由于維替泊芬不完全活化，引起治療不完全，或維替泊芬過度活化引起治療過量或周圍正常組織損傷。 一般注意事項(xiàng)：輸注維替泊芬時(shí)要避免藥液外滲，注意事項(xiàng)包括、但不局限于以下幾點(diǎn)： ·在維替泊芬開始輸注前要先建立靜脈通道，并時(shí)刻注意通道的通暢性。 ·由于某些老年患者的靜脈壁脆性較大，盡量選擇手臂最大的靜脈比如肘前靜脈輸注。 ·避免選用手背小靜脈。如果出現(xiàn)藥液外滲，必須立即停止輸注并局部冷敷（見警告）。對有中-重度肝功能損害或膽道阻塞患者要慎用維替泊芬治療，因?yàn)槟壳吧袩o治療這些患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。目前尚無在麻醉患者使用維替泊芬治療的相關(guān)臨床資料。對鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的豚鼠進(jìn)行10倍以上劑量注射，維替泊芬可以引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，包括死亡，可能是補(bǔ)體激活的結(jié)果。如果事先進(jìn)行抗組胺治療，就可以減輕或消除此現(xiàn)象，而在清醒非鎮(zhèn)靜狀態(tài)的豚鼠未見類似表現(xiàn)。體外在人血液中，維替泊芬可以引起濃度依賴的補(bǔ)體活化反應(yīng)。在濃度為10ug/ml時(shí)（大約為患者預(yù)期血藥濃度的5倍），出現(xiàn)輕到中度補(bǔ)體活化現(xiàn)象。在濃度為100ug/ml時(shí)，出現(xiàn)明顯的補(bǔ)體活化。在不足1％的維替泊芬治療患者出現(xiàn)與補(bǔ)體活化相一致的癥狀（胸痛，暈厥，呼吸困難和潮紅）。因此在維替泊芬輸注過程，應(yīng)密切監(jiān)測患者。 患者須知 接受維替泊芬治療的患者，在輸注后會(huì)出現(xiàn)一過性的光過敏現(xiàn)象?；颊邞?yīng)該佩戴袖帶，提醒他們在治療5天內(nèi)避免陽光直射。在這個(gè)階段，未防護(hù)的皮膚、眼或其他器官要避免陽光或強(qiáng)的室內(nèi)光源直射。強(qiáng)光源包括但不局限于：日光浴，大功率鹵素?zé)艄?，手術(shù)室和牙科診所的強(qiáng)光。維替泊芬治療5天內(nèi)也要避免某些醫(yī)學(xué)儀器發(fā)射的持續(xù)光，如脈搏氧飽和度儀。如果患者在治療后最初5天必須在白天去戶外，必須穿保護(hù)性衣服，佩戴墨鏡以保護(hù)全部皮膚和眼睛。紫外線防護(hù)劑不能有效防止光敏反應(yīng)，因?yàn)槠つw殘留藥物可以通過可見光活化。患者也不應(yīng)完全處于黑暗狀態(tài)，應(yīng)該鼓勵(lì)患者將皮膚暴露于周圍的室內(nèi)光線，這樣可以通過光漂白過程使皮膚殘留藥物失活。

孕婦及哺乳期婦女用藥

大鼠胎兒在器官發(fā)生期給予維替泊芬≥10mg/kg/天靜脈注射（給予雌性大鼠，根據(jù)AUCinf值，大約為人6mg/m2暴露量的40倍劑量），顯示無眼畸形/小眼畸形的發(fā)生率增加。大鼠胎兒給予維替泊芬25mg/kg/天（給予雌性大鼠，根據(jù)AUCinf值，大約為人6mg/m2暴露量的125倍劑量），顯示畸形肋、無眼畸形/小眼畸形的發(fā)生率增加。在妊娠期兔的器官發(fā)生期，給予維替泊芬10mg/kg/天靜脈注射，出現(xiàn)體重增加的減少和進(jìn)食減少現(xiàn)象。對母體毒性的不出現(xiàn)副反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為3mg/kg/天（大約是人按照體表面積6mg/m2暴露量的7倍）。在兔以10mg/kg/天劑量注射未出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。目前尚無對妊娠婦女的充分、良好對照的研究。只有當(dāng)用藥可能的益處遠(yuǎn)高于給胎兒帶來的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在妊娠期進(jìn)行本品治療。哺乳期婦女目前尚不明確注射維替泊芬是否會(huì)進(jìn)入母乳。由于許多藥物會(huì)進(jìn)入母乳，哺乳期婦女進(jìn)行維替泊芬治療必須謹(jǐn)慎。

兒童用藥

尚無兒童用藥的安全性和有效性結(jié)果。

老年患者用藥

在維替泊芬療效臨床研究中，維替泊芬治療患者大約90％年齡在65歲以上。隨著年齡增加，療效逐漸減弱。

藥物相互作用

目前尚無人體內(nèi)維替泊芬藥物相互作用的研究。維替泊芬主要以原型通過肝臟快速排泄。藥物代謝局限于肝和血漿酯酶。細(xì)胞色素P450并不參與維替泊芬的代謝。根據(jù)維替泊芬的作用機(jī)理，許多藥物聯(lián)合使用會(huì)影響維替泊芬的療效。比如：鈣通道阻斷劑，多粘菌素B或放療會(huì)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取維替泊芬。其他光敏劑（如四環(huán)素，磺胺類藥物，酚噻嗪，磺脲類降血糖藥，噻嗪類利尿藥和灰黃霉素）可以增加皮膚光敏反應(yīng)性?？梢韵钚匝躅惢蚯宄杂苫膹?fù)合物，如二甲基亞砜，?-胡蘿卜素，乙醇，甲酸鹽和甘露醇可能會(huì)降低維替泊芬的活性。減少凝血、血管收縮和血小板聚集的藥物如血栓素A2抑制劑，也可以降低維替泊芬的療效。

藥物過量

治療眼藥物和/或激光過量可以引起正常視網(wǎng)膜血管無灌注，引起持續(xù)嚴(yán)重的視力下降。藥物過量可以延長患者對強(qiáng)光過敏的時(shí)間。建議一旦發(fā)生過量，需根據(jù)患者過量的程度成比例的延長避光時(shí)間。

規(guī)格

15mg（以維替泊芬計(jì)）

貯藏

包裝產(chǎn)品必須在室溫下（25℃以下）避光保存。凍干粉針溶解后應(yīng)避免光照，并4小時(shí)內(nèi)使用。

包裝

西林瓶，1瓶/盒。

有效期

3年

進(jìn)口藥品注冊證號

H20040768

公司名稱

生產(chǎn)企業(yè)名稱：ParkedalePharmaceuticalsInc. 分包裝企業(yè)名稱：NovartisPharmaS.A.S.