派羅欣180μg/0.5ml/支

藥品名稱

聚乙二醇干擾素α-2a注射液

成份

本品主要成份為聚乙二醇干擾素α-2a。

性狀

本品為透明無色至淡黃色液體。

規(guī)格

180μg/0.5ml/支

藥理作用

作用機制：聚乙二醇干擾素α-2a（以下稱本品）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a（以下稱普通干擾素）結(jié)合形成的長效干擾素。干擾素可與細胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，包括抑制感染細胞內(nèi)的病毒復(fù)制，抑制細胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。本品具有非聚乙二醇結(jié)合的α-干擾素（普通干擾素）的體外抗病毒和抗增殖活性。 藥效學(xué)：本品的藥效學(xué)特點與天然的或普通的人α-干擾素相似，而藥代動力學(xué)差別很大。40KD的PEG部分的結(jié)構(gòu)直接影響臨床藥理學(xué)特點，因為PEG部分的大小和支鏈結(jié)構(gòu)決定了藥物的吸收、分布和消除特點。 健康人單次皮下注射本品180ug后3-6小時，抗病毒活性指標即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所誘導(dǎo)的2，5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射3或18MIU普通干擾素的活性高。與年輕人相比，62歲以上的老年人單次皮下注射本品180ug，所產(chǎn)生的血清2，5-OAS活性強度和持續(xù)時間降低大約25％。 對明顯腎功能不全的患者（肌酐清除率為20-40mL/分），單次皮下注射本品90ug后對2，5-OAS活性的反應(yīng)弱于肌酐清除率在40-100mL/分以上的患者，盡管兩組的藥物暴露量（AUC和Cmax）類似（見"注意事項"和"藥代動力學(xué)"）。 慢性丙型肝炎患者接受本品180ug治療會出現(xiàn)雙相的HCVRNA滴度下降。在表現(xiàn)為持續(xù)病毒應(yīng)答的患者及一些無持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中，第一相出現(xiàn)在開始用藥后24-36小時。第二相出現(xiàn)在接下來的4-16周內(nèi)。與普通α-干擾素相比，本品180ug治療增加了病毒清除和提高了治療的病毒應(yīng)答率。

臨床研究

慢性乙型肝炎國際多中心III期臨床試驗結(jié)果 在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項臨床試驗顯示本品180ug，每周1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應(yīng)答率。 所有臨床試驗中患者的入組標準為：經(jīng)HBVDNA測定有活躍的病毒復(fù)制、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個試驗中治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，這些試驗中未包括HBV/HIV混合感染患者。 本品對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級或者4級肝纖維化患者*（*以Metavir或者Knodell分級）。 兩個試驗隨訪期結(jié)束時應(yīng)答率見表1。HBVDNA滴度用COBASAMPLICORHBV監(jiān)測檢驗系統(tǒng)來測定（檢測限：200拷貝/mL）。 表1：慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)、病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答率 *HBeAg陽性患者：HBVDNA<105拷貝/mL HBeAg陰性/HBe抗體陽性患者：HBVDNA<2×104拷貝/mL 1與拉米夫定相比的可能性比（95％可信區(qū)間）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 2與拉米夫定相比的可能性比（95％可信區(qū)間）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 3與拉米夫定相比的可能性比（95％可信區(qū)間）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 4可能性比未確定，p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 5與拉米夫定相比的可能性比（95％可信區(qū)間）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 6與拉米夫定相比的可能性比（95％可信區(qū)間）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗） 國內(nèi)臨床試驗屬全球臨床試驗中的一部分（國內(nèi)患者占全球近40％），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨床試驗，在兩個試驗中所有患者治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。所有臨床試驗中患者的入組標準、療效標準和療程等同全球標準。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，在優(yōu)效性檢驗的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統(tǒng)計學(xué)意義；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統(tǒng)計學(xué)差異。本品治療后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率不低于拉米夫定；與拉米夫定相比，本品治療的少數(shù)患者還出現(xiàn)了HBsAg消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換。 本品還有待于對HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進一步研究和加強對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。 慢性丙型肝炎本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶升高患者： 兩個試驗中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。 在試驗NV15801中1149名患者進行了隨機分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數(shù)目在兩個聯(lián)合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為1?57），最終總共1121名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的為期1年的治療。 本品（180ug每周1次）+安慰劑，n=224； 本品（180ug每周1次）XxX利巴韋林（1000/1200mg/日），n=453； 干擾素α-2b（3MIU每周3次）XxX利巴韋林（1000/1200mg/日），n=444。 本試驗中本品加利巴韋林組的療效優(yōu)于干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表2：試驗NV15801中的持續(xù)病毒應(yīng)答）。對基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續(xù)病毒應(yīng)答率為43％。持續(xù)病毒應(yīng)答率是在治療結(jié)束后24周時測定的。 通過COBASAMPLICORHCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50IU/mL）來檢測，HCVRNA低于檢測限確定為有病毒應(yīng)答。 在試驗NV15942中總共1284名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的24周或48周治療。 本品（180ug每周1次）XxX利巴韋林（800mg/日），治療24周，n=207； 本品（180ug每周1次）XxX利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200mg/日），治療24周，n=280； 本品（180ug每周1次）XxX利巴韋林（800mg/日），治療48周，n=361； 本品（180ug每周1次）XxX利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200mg/日），治療48周，n=436。 試驗NV15942中病毒應(yīng)答率如下：試驗NV15942中慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒應(yīng)答：對無肝硬化和肝硬化患者采用派羅欣聯(lián)合治療（75％患者無肝硬化，18％表現(xiàn)為邊緣肝硬化，7％有肝硬化），給予436名患者本品180ugXxX利巴韋林1000/1200mg共48周，所有基因型的持續(xù)應(yīng)答率為63％（在治療結(jié)束后12-24周之間不能檢測到HCVRNA確定為有病毒應(yīng)答。HCVRNA的檢測采用COBASAMPLICORHCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50IU/mL），以及59％（治療結(jié)束后連續(xù)2次（間隔21天）不能檢出HCVRNA確定為有病毒應(yīng)答。HCVRNA的檢測采用COBASAMPLICORHCV實驗（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50IU/mL）。 不同基因型和病毒載量時本品加利巴韋林治療的患者病毒應(yīng)答率見表3。NV15942的結(jié)果為推薦根據(jù)基因型確定劑量方案提供了依據(jù)。 病毒應(yīng)答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素無關(guān)。 *在治療結(jié)束后12-24周時不能檢測到HCVRNA確定為有病毒應(yīng)答。HCVRNA的檢測采用COBASAMPLICORHCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50IU/mL）。 所有臨床試驗中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數(shù)患者在治療中血清ALT恢復(fù)正?；蛳陆?。然而在本品治療結(jié)束后有些即使HCVRNA已經(jīng)檢測不到的患者ALT尚未恢復(fù)至正常。不論ALT正常與否，病毒學(xué)測定結(jié)果是確定本品療效的更可靠方法。 本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者ALT水平正常的HCV感染患者的結(jié)果見表4。 在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機分配至本品（180ug/周）和利巴韋林（800mg/日）聯(lián)合治療24周或者48周治療組，其后進入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報道的持續(xù)病毒應(yīng)答數(shù)值與研究NV15942中治療組中相應(yīng)數(shù)值類似。 在研究NR16071中，治療48周患者持續(xù)病毒應(yīng)答率（52％）顯著高于治療24周的患者（30％，p<0.001）。兩個陽性治療組中持續(xù)病毒應(yīng)答率均顯著高于對照組（p<0.001）。對照組中沒有患者獲得持續(xù)病毒應(yīng)答。 感染HCV病毒基因1型的患者經(jīng)48周治療后的持續(xù)病毒應(yīng)答率（40％）顯著高于24周治療患者（13％，可能性比4.47，95％可信區(qū)間為2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續(xù)病毒應(yīng)答率在24周治療組（72％）和48周治療組（78％）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95％可信區(qū)間0.59-3.30，p＝0.452）。 *研究NR16071中，推薦用于基因1型患者的利巴韋林劑量在1000-1200mg/日之間（見"用法用量"）。 早期病毒應(yīng)答的預(yù)測治療12周時出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者在整個治療期內(nèi)獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的可能性更大。早期病毒應(yīng)答定義為治療12周時HCVRNA低于檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99％。 對試驗NV15801和NV15942中共性部分的匯總數(shù)據(jù)分析顯示本品聯(lián)合治療12周時未出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答對持續(xù)病毒應(yīng)答的陰性預(yù)測值是95％，12周時出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的陽性預(yù)測值是66％。治療12周時有776例出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者中，最終有514例獲得持續(xù)的病毒應(yīng)答。 本品單藥治療本品的療效通過3個隨機雙盲臨床試驗驗證?？偣?130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結(jié)束24周后檢測病毒滴度并進行肝臟活檢。本品180ug治療的患者34％（28-39％）出現(xiàn)病毒復(fù)制的持續(xù)抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3MIU/6MIU治療僅有15％（11-19％）。對晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療后29％出現(xiàn)持續(xù)的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6％。 比較無肝硬化患者的肝組織學(xué)改變，本品治療的患者58-63％有改善（取決于試驗），表現(xiàn)為Knodell組織學(xué)活動指數(shù)下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45％。肝硬化患者本品治療后54％肝組織學(xué)有改善，而普通干擾素α-2a治療后僅31％有改善。 在組織學(xué)反應(yīng)方面，本品的療效優(yōu)于普通干擾素α-2a，包括無持續(xù)病毒應(yīng)答患者和肝硬化患者。 無肝硬化患者中本品的不良反應(yīng)和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現(xiàn)血小板減少、減量和停止治療的發(fā)生率高，慢性丙型肝炎試驗中4名肝硬化患者在治療中或治療后死亡（4/183）：1例在90ug組（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4％）；后3名患者中，1例出現(xiàn)了嘔血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關(guān)。認為與本品有關(guān)的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關(guān)性不能排除。

藥代動力學(xué)

吸收：在健康受試者人群中，180ug單次皮下注射后，血清濃度可在3-6小時內(nèi)檢測到。在24小時內(nèi)，可達到血清濃度峰值的80％。注射后72-96小時可測到血清峰濃度（AUC1743±459ng/小時/mL，Cmax14±2.5ng/mL）。本品的絕對生物利用度是61-84％，與普通干擾素α-2a相似。 分布：本品靜脈注射后的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vd）為8-14L，表明本品主要分布在血液和細胞外液中。在大鼠的物料平衡、組織學(xué)分布和全身放射自顯影試驗中，顯示本品除了血液濃度較高外，還分布在肝臟、腎臟和骨髓中。 代謝：本品的代謝機制尚未完全闡明。大鼠試驗顯示本品主要在肝臟中代謝，代謝物主要通過腎臟排出體外。 清除男性對本品的系統(tǒng)清除率較內(nèi)源性干擾素α低約100倍。靜脈給藥后，終末半衰期大約是60-80小時，而干擾素α一般僅3-4小時。皮下注射給藥后，其終末半衰期更長（50-130小時）。皮下注射后的半衰期可能不僅反映該化合物的清除相，而且還反映了吸收相延長。 在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周給藥1次血清中本品濃度與劑量成比例增長。 在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周給藥1次，連續(xù)6-8周后，本品血清濃度可達單次給藥的2-3倍。但8周后無進一步增長。使用48周后的峰谷比約為1.5-2.0。本品的血清濃度能夠維持1周（168小時）。 特殊人群的藥代動力學(xué)： 腎功能不全患者對23例肌酐清除率在高于100mL/分（腎功能正常）到20mL/分（嚴重腎功能不全）的患者的研究顯示，本品的藥代動力學(xué)與肌酐清除率無顯著相關(guān)。腎功能受損對本品藥代動力學(xué)影響很小，因此腎功能不全患者無需調(diào)整劑量（肌酐清除率>20mL/分；見“用法用量”和“注意事項”）。 對進行血液透析的終末期腎病患者，本品的清除降低了25-40％，首劑135ug劑量產(chǎn)生的暴露量與腎功能正常患者180ug劑量產(chǎn)生的暴露量類似。 性別差異本品單次皮下注射的藥代動力學(xué)特點在健康男性和女性中相似。 老年患者62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180ug后對本品的吸收較年輕受試者延遲，但仍呈持續(xù)吸收。兩者達峰時間分別為115小時和82小時；AUC輕度增加（分別為1663和1295ng/小時/mL）；但峰濃度相似（分別為9.1和10.3ng/mL）。根據(jù)藥物利用度、藥效學(xué)應(yīng)答和藥物耐受性特點，老年患者不需要降低劑量（見“用法用量”）。 無肝硬化和肝硬化患者本品在健康受試者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的藥代動力學(xué)特點均類似。丙型肝炎代償期肝硬化患者（代償期，Child－PughA級）和無肝硬化患者的血漿濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)具有可比性。 目前尚無用于肝功能失代償患者的資料。 注射部位本品皮下注射部位應(yīng)限于腹部和大腿。研究表明與注射腹部和大腿相比，注射在上肢時本品的生物利用度下降（見“用法用量”）。

毒理研究

由于人干擾素具有種屬特異性，僅對本品進行了有限的毒性實驗。本品的毒性研究是在干擾素α-2a的基礎(chǔ)上進行的。 生殖毒性：動物試驗提示，與其他干擾素相同，雌猴給予PEG干擾素α-2a后出現(xiàn)月經(jīng)周期延長，并伴隨17β-雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。停藥后，月經(jīng)恢復(fù)正常；雄猴給予干擾素α-2a25×106國際單位/公斤/天，連續(xù)5個月，未見其對生育力的影響。恒河猴給予干擾素α-2a后，流產(chǎn)率顯著升高，未見畸胎，有統(tǒng)計學(xué)意義。 雖然后代中未發(fā)現(xiàn)有致畸性，但對人類致畸的可能性不能排除。 本品加利巴韋林與利巴韋林聯(lián)合用于猴子，本品未引起兩藥單獨使用以外的不良反應(yīng)。主要治療相關(guān)的變化是可逆的輕度至中度貧血，其嚴重程度高于每個藥物單獨使用。與利巴韋林聯(lián)合治療時要參閱利巴韋林說明書中的“藥理毒理”資料。

適應(yīng)癥

慢性乙型肝炎：本品適用于治療成人慢性乙型肝炎?；颊卟荒芴幱诟尾∈Т鷥斊?，慢性乙型肝炎必須經(jīng)過血清標志物（轉(zhuǎn)氨酶升高、HBsAg，HBVDNA）確診。通常也需獲取組織學(xué)證據(jù)。 慢性丙型肝炎：本品適用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者?；颊弑仨殶o肝臟失代償表現(xiàn)，慢性丙型肝炎須經(jīng)血清標記物確證（抗HCV抗體和HCVRNA）。通常診斷要經(jīng)組織學(xué)確證。 治療本病時本品最好與利巴韋林聯(lián)合使用。 在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以采用本品單藥治療。尚未對轉(zhuǎn)氨酶正常的患者進行本品單藥治療的研究。

用法用量

本品須由有經(jīng)驗的治療慢性乙型和丙型肝炎的內(nèi)科醫(yī)師開始治療。與利巴韋林聯(lián)合使用時請同時參閱利巴韋林的說明書。 慢性乙型肝炎用于慢性乙型肝炎患者時本品的推薦劑量為每次180ug，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他劑量和療程尚未進行充分的研究。 慢性丙型肝炎本品單藥或與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時的推薦劑量為每次180ug，每周1次，腹部或大腿皮下注射。聯(lián)合治療時同時口服利巴韋林。 與本品聯(lián)合治療的利巴韋林的劑量取決于病毒的基因型：基因型2或3型劑量為每日口服800mg；基因型1型劑量為根據(jù)體重每日口服1000-1200mg。 利巴韋林應(yīng)在進餐時服用。 慢性丙型肝炎的治療療程：與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎的療程決定于病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應(yīng)治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應(yīng)治療24周。 丙型肝炎患者聯(lián)合治療的推薦劑量和療程： 基因型1型：本品每周劑量為180ug；利巴韋林劑量為<75kg=1000mg/日，≥(greaterthanorequalto)75kg=1200mg/日；療程48周。 基因型2/3型：本品每周劑量為180ug；利巴韋林劑量為800mg/日，療程24周。 通常HCV基因型4型感染的患者治療困難，有限的研究數(shù)據(jù)（n＝66）中所用劑量與HCV基因型1型的治療劑量一致。因為目前缺乏可用的數(shù)據(jù)，所以HCV基因型5或6型的治療也考慮使用同樣的劑量。 不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。 12周后丙型肝炎病毒應(yīng)答的預(yù)測本品單藥或與利巴韋林聯(lián)合治療12周內(nèi)未出現(xiàn)病毒應(yīng)答[HCVRNA未下降到50IU/mL以下，相當于100拷貝/mL，或至少未下降到基線的1％以下（2log10）]的HCV基因型1型患者應(yīng)考慮終止治療。 HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周內(nèi)出現(xiàn)病毒應(yīng)答。因此HCV基因型2/3型患者不論12周時病毒應(yīng)答與否都應(yīng)治療24周。 本品治療12周尚未出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者繼續(xù)治療時很少能獲得持續(xù)的病毒應(yīng)答（<5％）。 發(fā)生不良反應(yīng)時的劑量調(diào)整 劑量調(diào)整的原則：對于由于中度和重度不良反應(yīng)（包括臨床表現(xiàn)和/或?qū)嶒炇抑笜水惓＃┍仨氄{(diào)整劑量的患者，初始一般減至135ug，但有些病例需要將劑量減至90ug或45ug。隨著不良反應(yīng)的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復(fù)到初始劑量（見“注意事項”及“不良反應(yīng)”）。 （見表6） 當中性粒細胞計數(shù)（ANC）<750個/mm3時，應(yīng)考慮減量；當中性粒細胞計數(shù)（ANC）<500個/mm3時，應(yīng)考慮暫時停藥，直到ANC恢復(fù)到大于1000個/mm3時，可再恢復(fù)治療。重新治療開始應(yīng)使用90ug，并應(yīng)監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)。 當血小板計數(shù)<5萬個/mm3時，應(yīng)將本品劑量減低至90ug；當血小板計數(shù)低于25000個/mm3時，應(yīng)考慮停藥。 在丙型肝炎患者治療中出現(xiàn)治療相關(guān)的貧血時特別推薦采取下列步驟處理：患者無明顯心血管疾病，出現(xiàn)血紅蛋白<10g/dl和≥(greaterthanorequalto)8.5g/dl；或當患者心血管疾病穩(wěn)定，在治療期間的任意4周內(nèi)血紅蛋白下降≥(greaterthanorequalto)2g/dl時利巴韋林應(yīng)減量至600mg/日（早晨200mg，晚上400mg）。不推薦恢復(fù)至最初的用藥劑量。出現(xiàn)下列情況時利巴韋林應(yīng)暫停使用：患者無明顯心血管疾病，血紅蛋白確實下降至8.5g/dl以下；或者患者心血管疾病穩(wěn)定，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于12g/dl。當恢復(fù)正常值后可重新開始使用利巴韋林600mg/日，經(jīng)主治醫(yī)師決定可以進一步增加到800mg/日，但不推薦恢復(fù)至最初的劑量。 如果對利巴韋林不耐受，可以繼續(xù)本品單藥治療（見“用法用量”）。 當本品和利巴韋林聯(lián)合使用時，請參閱利巴韋林發(fā)生不良反應(yīng)時劑量調(diào)整的說明書。 肝臟功能慢性肝炎患者肝功能經(jīng)常出現(xiàn)波動。與其它α干擾素相同，使用本品治療后，也會發(fā)生ALT升高，包括病毒應(yīng)答改善的患者。當丙型肝炎患者出現(xiàn)ALT持續(xù)升高時，應(yīng)考慮將劑量減至135ug。減量后，如ALT仍持續(xù)升高，或發(fā)生膽紅素升高或肝功能失代償時，應(yīng)考慮停藥。 慢性乙型肝炎患者常見到ALT一過性升高，峰值超過正常上限的10倍。出現(xiàn)峰值提示發(fā)生了免疫清除（血清轉(zhuǎn)換）。在峰值后繼續(xù)治療時應(yīng)考慮增加肝功能監(jiān)測次數(shù)。如果本品劑量減小或暫時停止了治療，當ALT水平正常后可以繼續(xù)恢復(fù)常規(guī)治療（見“注意事項”）。

特殊人群

18歲以下患者：尚無該人群本品的安全性和有效性資料。 腎功能不全患者：對肌酐清除率大于20mL/分的患者不需調(diào)整劑量。但當本品和利巴韋林聯(lián)合使用時應(yīng)仔細參閱利巴韋林的說明書。 對終末期腎功能進行血液透析的患者，清除率下降25-45％，135ug劑量下的暴露量與腎功能正?；颊?80ug劑量的相似。 建議本品用于這些患者時需小心，應(yīng)密切監(jiān)測，出現(xiàn)不良反應(yīng)時本品應(yīng)減量。 肝功能不全患者：尚無本品用于嚴重肝功能不全患者的研究，禁止將本品用于此類患者（見“禁忌”）。

不良反應(yīng)

本品的不良反應(yīng)的頻率和嚴重性與普通干擾素α-2a相似。只是與其相比，本品的血液學(xué)不良反應(yīng)更常見。 慢性乙型肝炎：本品治療慢性乙型肝炎48周和隨訪24周的臨床試驗中，安全性方面與慢性丙型肝炎相似，但是報告的不良事件頻率，特別是抑郁，在慢性乙型肝炎中明顯要少（見表7）。報告有不良事件的患者在本品治療組為88％，而拉米夫定對照組為53％。嚴重不良事件的比例在本品治療組為6％，而拉米夫定組為4％。因為不良事件或?qū)嶒炇抑笜水惓?％的患者停止了本品治療，而因為安全性因素停止拉米夫定治療的不到1％。肝硬化患者退出治療的比例在兩組總體人群中類似。與拉米夫定合用對本品的安全性無影響。 慢性丙型肝炎：ALT水平正常的HCV感染患者-當本品與利巴韋林聯(lián)合使用時，對ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指標與ALT水平升高患者的相一致。同樣，聯(lián)合治療24周比聯(lián)合治療48周的耐受性好。 對慢性丙型肝炎患者派羅欣與利巴韋林聯(lián)合治療不同方案的安全性： 與利巴韋林聯(lián)合治療（派羅欣180ugXxX利巴韋林800mg，共24周：嚴重不良事件的發(fā)生率為3％；因不良事件提前退出者有4％；因?qū)嶒炇抑诞惓Ｌ崆巴顺稣哂?％；利巴韋林劑量調(diào)整者為19％。 與利巴韋林聯(lián)合治療（派羅欣180ugXxX利巴韋林1000/1200mg，共48周：嚴重不良事件的發(fā)生率為11％；因不良事件提前退出者有10％；因?qū)嶒炇抑诞惓Ｌ崆巴顺稣哂?％；利巴韋林劑量調(diào)整者為39％。 下面表7給出了臨床試驗中對慢性乙型或丙型肝炎患者派羅欣單藥或與利巴韋林聯(lián)合治療24或48周的最常見不良反應(yīng)（≥(greaterthanorequalto)10％）。 *臨床試驗中總共450名患者接受了本品和拉米夫定聯(lián)合治療（數(shù)據(jù)未列出）。與拉米夫定合用對本品的安全性無影響，但也未提高本品的療效。 **研究主要在亞洲人中進行 ***10％發(fā)生在高加索人，2％發(fā)生在亞洲人。 本品與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎和本品單藥治療慢性乙型或丙型肝炎中報道的發(fā)生頻率≥(greaterthanorequalto)2％但<10％的不良反應(yīng)有： 血液和淋巴系統(tǒng)異常：淋巴結(jié)腫大、貧血和血小板減少。 內(nèi)分泌異常：甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進。 精神和神經(jīng)系統(tǒng)異常：記憶力障礙、味覺改變、感覺異常、感覺遲鈍、震顫、情感障礙、情緒改變、神經(jīng)過敏、攻擊意識、性欲減退、陽痿。 眼部異常：視物模糊、眼干、眼部炎癥、眼痛（參見“注意事項”）。 心臟異常：心悸。 呼吸、胸部和縱膈異常：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻竇充血、肺充血、胸部緊縮感、勞累性呼吸困難、鼻出血。 胃腸道異常：胃炎、腹脹、口干、口腔潰瘍、牙齦出血、牙齦炎、唇炎、便秘。 皮膚和皮下組織異常：皮膚疾病、皮疹、濕疹、牛皮癬、蕁麻疹、光過敏反應(yīng)、多汗、盜汗。 骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼異常：骨痛、背痛、頸部疼痛、肌肉痙攣、肌肉無力、骨骼肌疼痛。 全身異常和注射局部反應(yīng)：流感樣疾病、不適、嗜睡、寒顫、潮熱、虛弱、單純皰疹、胸痛。 與其他干擾素相同，臨床試驗中本品與利巴韋林聯(lián)合或本品單藥治療觀察到的罕見或孤立的不良事件包括：下呼吸道感染、注射部位壞死、皮膚感染、外耳炎、心內(nèi)膜炎、抑郁、自殺企圖、藥物過量、肝功能障礙、脂肪肝、膽管炎、肝癌、消化道潰瘍、胃腸道出血、可逆性胰腺反應(yīng)（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房顫、心包炎、眩暈、自身免疫現(xiàn)象（包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、甲狀腺炎、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神經(jīng)病、結(jié)節(jié)病、致死性間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、角膜潰瘍、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、視力喪失、昏迷和腦出血。 腎功能不全的患者單次皮下注射本品的耐受性和不良反應(yīng)與健康人群相似，發(fā)生率僅稍有升高。試驗中記錄的不良事件和實驗室異常與干擾素治療的預(yù)期情況相符。 與其他干擾素一樣，本品治療中可檢測到實驗室指標異常，包括ALT升高、電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（見“注意事項”）。 因ALT升高導(dǎo)致劑量調(diào)整或停止治療在本品180ug和利巴韋林1000/1200mg聯(lián)合治療48周的患者為2％（11/887），本品單藥治療患者為1.7％（14/827）。 與其他干擾素一樣，本品治療患者中觀察到血液學(xué)指標下降。大多數(shù)情況下劑量調(diào)整后可獲得改善，停藥后4-8周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平（見“注意事項”）。 在多數(shù)情況下，推薦劑量的本品與利巴韋林聯(lián)合治療或本品單藥治療引起的中性粒細胞減少和血小板減少是輕度的（絕對中性粒細胞計數(shù)1.99-0.75×109/L，血小板計數(shù)99-50×109/L）。在本品180ug和利巴韋林1000/1200mg聯(lián)合治療48周的患者中中度中性粒細胞減少（0.749-0.5×109/L）和重度中性粒細胞減少（<0.5×109/L）的發(fā)生率分別為24％（216/887）和5％（41/887）。 抗干擾素抗體：本品治療的慢性丙型肝炎患者中抗干擾素的中和性抗體的發(fā)生率為1-5％。 在參加II期臨床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13％（6/46）產(chǎn)生了中和性抗干擾素抗體，所有均為接受180ug本品治療的患者。但是，中和性抗體的出現(xiàn)并不影響本品治療的療效或者安全性。 甲狀腺功能：使用本品治療有可能導(dǎo)致甲狀腺功能檢查指標的顯著異常并需要臨床干預(yù)治療（見“注意事項”）。本品/利巴韋林聯(lián)合治療（研究NV15801）觀察到的發(fā)生率為4.9％，與其他干擾素類似。

禁忌

對活性成分、α-干擾素或本品的任何賦型劑過敏；自身免疫性慢性肝炎；嚴重肝功能障礙或失代償性肝硬化；新生兒和3歲以下兒童（因為本產(chǎn)品含有苯甲醇）；有嚴重心臟疾病史，包括6個月內(nèi)有不穩(wěn)定或未控制的心臟?。ㄒ姟白⒁馐马棥保?；有嚴重的精神疾病或嚴重的精神疾病史，主要是抑郁患者；妊娠和哺乳婦女禁用。 當本品和利巴韋林聯(lián)合使用時，請同時參閱利巴韋林說明書中的“禁忌”部分。

警告

本品應(yīng)在合格的內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。使用本品治療有可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)，以至需要藥物減量、臨時停藥或停止治療。 使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現(xiàn)嚴重的精神方面的不良反應(yīng)。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現(xiàn)抑郁、自殺心態(tài)和自殺企圖。有抑郁史的患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)生應(yīng)對所有出現(xiàn)抑郁征象的患者進行監(jiān)控。在使用本品治療前，醫(yī)生應(yīng)告知病人有可能出現(xiàn)抑郁現(xiàn)象，病人應(yīng)隨時向醫(yī)生報告抑郁的征兆或癥狀。如有上述精神癥狀出現(xiàn)，應(yīng)給予心理治療干預(yù)，并根據(jù)情況考慮是否停止治療。 心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞與干擾素治療有關(guān)。因此，既往有心臟疾病的患者應(yīng)慎用本品。 尚未在肝功能失代償?shù)幕颊咧羞M行本品的療效和安全性的研究。因此，不推薦肝功能失代償?shù)幕颊呤褂?。對于使用本品治療過程中出現(xiàn)肝功能失代償?shù)幕颊?，?yīng)給予停藥。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現(xiàn)病毒應(yīng)答的病人。盡管減低本品劑量后，如果ALT仍持續(xù)升高或伴膽紅素升高，應(yīng)給予停藥。 與其它干擾素一樣，當與其它有骨髓抑制作用的藥物同時使用時，應(yīng)謹慎。 中性粒細胞計數(shù)<1500個/mm3和血小板計數(shù)<75000個/mm3，或血紅蛋白<10g/dl的病人要慎用。 使用本品后可能出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)。如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，應(yīng)停藥，并立即給予適當?shù)闹委煛? 本品不適用于嬰幼兒，因此不能用于此年齡組的患者。目前很少有過量使用苯甲醇導(dǎo)致嬰幼兒死亡的報告。有可能導(dǎo)致嬰幼兒中毒和不良反應(yīng)的苯甲醇的劑量目前尚未確定。

注意事項

精神癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）：使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現(xiàn)嚴重的精神方面的不良反應(yīng)。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現(xiàn)抑郁、自殺心態(tài)和自殺企圖。有抑郁史的患者應(yīng)慎用本品。醫(yī)生應(yīng)對所有出現(xiàn)抑郁征象的患者進行監(jiān)控。在使用本品治療前，醫(yī)生應(yīng)告知患者有可能出現(xiàn)抑郁，患者應(yīng)隨時向醫(yī)生報告抑郁的任何癥狀，不要延誤。嚴重時需停藥，并給予精神治療干預(yù)（見“不良反應(yīng)”）。 心血管系統(tǒng)心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，與α-干擾素治療有關(guān)。 因為心臟疾病可能被利巴韋林誘導(dǎo)的貧血而加重，本品和利巴韋林應(yīng)慎用于有嚴重或不穩(wěn)定心臟病的患者。患者在治療前應(yīng)進行相關(guān)檢查，治療中進行適當監(jiān)測。如果出現(xiàn)心血管情況的惡化應(yīng)暫?；蚪K止利巴韋林的治療（見“用法用量”）。 推薦有心臟疾病的患者在開始本品治療前進行心電圖檢查。 肝功能：如果患者在治療中出現(xiàn)了肝功能失代償，應(yīng)考慮停止本品的治療并密切監(jiān)測患者。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現(xiàn)病毒應(yīng)答的患者。如果在減低了本品劑量后，ALT仍有進行性和與臨床相關(guān)的升高或伴膽紅素升高，則應(yīng)停藥（見“用法用量”）。 與慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治療中出現(xiàn)病情加重并不少見；病情的加重表現(xiàn)為一過性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治療HBV感染的臨床試驗中，轉(zhuǎn)氨酶水平的突然升高常伴隨其他肝功能指標輕微改變，而無肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。在轉(zhuǎn)氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大約一半減量或暫停使用本品，直到轉(zhuǎn)氨酶水平下降，余下的治療維持不變。建議加大對此類患者肝功能的監(jiān)測頻率。 腎功能不全：詳見“用法用量”。 過敏：嚴重的急性過敏反應(yīng)（包括蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和過敏性休克）在α-干擾素治療中很少見到。如果出現(xiàn)此類反應(yīng)，應(yīng)停藥，并立即給予適當?shù)闹委?。一過性皮疹不需要中斷治療。 自身免疫性疾?。阂延惺褂忙粮蓴_素治療導(dǎo)致自身免疫性疾病加重的報道。對伴有自身免疫性疾病的患者應(yīng)慎用本品。 血液系統(tǒng)：中性粒細胞計數(shù)小于1500個/mm3和血小板計數(shù)小于75000個/mm3或血紅蛋白小于10g/dl（貧血）的患者要慎用（見"用法用量"）。推薦治療前和治療中定期檢測血液學(xué)指標。 發(fā)熱：由于使用干擾素導(dǎo)致的流感樣癥狀所伴有的發(fā)熱是非常常見的，但在使用本品治療過程中，應(yīng)排除其它原因?qū)е碌陌l(fā)熱，尤其是有中性粒細胞減少的患者。 眼部改變：已有個別報道α-干擾素治療后出現(xiàn)眼科疾病，如視網(wǎng)膜出血、棉絮狀滲出點、視乳頭水腫、視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞，而且可能導(dǎo)致視力喪失。建議本品治療前進行眼部檢查，在本品治療中患者如出現(xiàn)視力下降或視野缺失必須進行普通眼科檢查。因為這些眼部表現(xiàn)也可見于其他情況，有糖尿病或高血壓的患者在本品治療中要定期進行眼部檢查。 出現(xiàn)新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者應(yīng)停止本品治療。 肺部改變：與其它α-干擾素一樣，已有用藥期間出現(xiàn)肺部異常的報道，包括呼吸困難、肺浸潤、肺炎、局限性肺炎。如果出現(xiàn)持續(xù)的或原因不明的肺浸潤或肺功能異常，應(yīng)停用。 其他：α-干擾素治療中觀察到個別病例可出現(xiàn)新發(fā)牛皮癬或者牛皮癬加重。牛皮癬患者應(yīng)慎用本品，如果使用中出現(xiàn)牛皮癬或者牛皮癬惡化征象，應(yīng)考慮停藥。 采用本品治療的患者應(yīng)避免飲酒或限制酒精攝入量，每日最高攝入量為20g。 移植：對肝臟移植的患者應(yīng)用本品的安全性和有效性尚未研究。 HCV/HIV混合感染患者：患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）時可增加乳酸酸中毒的危險性。因此在HAART同時給予本品和利巴韋林時要謹慎（參閱利巴韋林的說明書）。 合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同時給予利巴韋林和干擾素（包括本品）聯(lián)合治療時出現(xiàn)肝臟失代償?shù)奈ｋU性增加并可能導(dǎo)致死亡。 尚無這些患者使用干擾素單藥治療的安全性資料。 轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性丙型肝炎患者：本品對轉(zhuǎn)氨酶正?；颊叩寞熜袛嗷趯Τ掷m(xù)血清學(xué)應(yīng)答替代標志物（治療24周后，HCVRNA<50IU/mL）的評價。對這類患者治療的益處必須根據(jù)個體進行評價，必須考慮到治療引起生活水平的下降和風(fēng)險（見“不良反應(yīng)”）。 實驗室檢查在使用本品治療前，建議所有患者進行血常規(guī)檢查和生化檢查。 下列指標是開始治療前要達到的基礎(chǔ)值：血小板計數(shù)≥(greaterthanorequalto)9萬個/mm3；中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥(greaterthanorequalto)1500個/mm3；TSH和T4在正常范圍內(nèi)或甲狀腺功能可以完全控制。 在開始治療以后，患者應(yīng)在2周后進行血常規(guī)檢查，在4周后進行生化檢查。治療期間應(yīng)定期（至少每隔4周）進行上述檢查。 在本品的臨床研究中，白細胞（WBC）計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)（ANC）減少一般發(fā)生在開始本品治療的2周內(nèi)（見不良反應(yīng)），此后的WBC和ANC進一步下降較少見。 在臨床研究中，減量或停藥后，ANC的減少是可逆的。 本品有可能導(dǎo)致血小板減少，但在治療結(jié)束后的隨訪期內(nèi)可恢復(fù)到治療前水平。在一些情況下有必要進行劑量調(diào)整（見“用法用量”）。 在臨床試驗中，本品180ug與利巴韋林1000/1200mg治療48周13％的患者、本品180ug與利巴韋林800mg治療24周3％的患者出現(xiàn)貧血（血紅蛋白<10g/dl）（見“不良反應(yīng)”）。血紅蛋白下降幅度最大一般出現(xiàn)在開始利巴韋林治療4周內(nèi)。 如果心血管狀況出現(xiàn)任何惡化，利巴韋林治療應(yīng)暫?；蚪K止（見“用法用量”）。 與其他干擾素一樣，本品與其他有可能引起骨髓抑制的藥物合用時要慎重。 目前已有使用α-干擾素（包括本品）導(dǎo)致的甲狀腺功能異?；蛞郧按嬖诘募谞钕俟δ墚惓＜又氐膱蟮?。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前應(yīng)測量TSH水平。如果通過藥物手段可以使TSH維持在正常范圍也可以開始本品治療。在治療過程中如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能可能異常的臨床癥狀，建議監(jiān)測患者的TSH水平。如果出現(xiàn)甲狀腺功能異常，而通過藥物方法TSH維持在正常范圍，則可以繼續(xù)本品治療。 對駕駛和操作機械的影響尚未對駕駛和操作機械的影響進行研究。但使用時應(yīng)考慮本品的不良反應(yīng)。對使用本品出現(xiàn)輕微頭暈、意識模糊、嗜睡和疲勞的患者，應(yīng)注意不要駕駛交通工具和操作機械。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無本品用于妊娠婦女的資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（見“藥理毒理”），對人類的潛在危險性未知。妊娠期禁止使用本品（見“藥理毒理”和“禁忌”）。 使用本品治療期間患者應(yīng)采取有效避孕措施。 利巴韋林對所有動物種屬均引起明顯的致畸作用和胚胎毒性，利巴韋林禁用于妊娠婦女或其性伴侶處于妊娠期的男性。利巴韋林治療的女性患者和男性患者的性伴侶要特別注意避免妊娠。 任何避孕措施都可能失敗，因此在治療期間和治療結(jié)束后6月內(nèi)育齡婦女和她們的性伴侶均應(yīng)同時采取2種有效的避孕措施至關(guān)重要。 與利巴韋林聯(lián)合治療時，請同時參閱利巴韋林的說明書（特別是“禁忌”、“注意事項”、以及“孕婦及哺乳期婦女用藥”）。 目前尚不清楚本品及其賦型劑是否經(jīng)人乳排泌，因此要根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定停止哺乳還是停止治療。

兒童用藥

尚未對18歲以下患者用藥進行充分研究。另外因為本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生兒和嬰幼兒。

老年用藥

根據(jù)藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和臨床耐受性及安全性資料，老年患者無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

在健康男性中皮下注射本品180ug每周1次共4周后，未見對美芬妥英、氨苯砜、異喹胍和甲磺丁脲等藥物的藥代動力學(xué)有影響，因此本品與細胞色素P4503A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的體內(nèi)代謝活性無關(guān)。 在同一研究中，發(fā)現(xiàn)茶堿的AUC（表示細胞色素P4501A2活性的指標）出現(xiàn)了25％的升高，表明本品可中度抑制細胞色素P4501A2的活性。如果同時使用本品和茶堿，應(yīng)監(jiān)測茶堿血清濃度并適當調(diào)整茶堿用量。茶堿和本品的最大相互作用估計出現(xiàn)在本品治療4周以后。 已發(fā)現(xiàn)干擾素可以增加之前使用或合并使用藥物的神經(jīng)毒性、血液毒性和心臟毒性。本品也不能排除會產(chǎn)生類似的相互作用。 III期臨床試驗中藥代動力學(xué)結(jié)果表明用于慢性乙型肝炎時本品和拉米夫定無相互作用，用于慢性丙型肝炎時本品和利巴韋林無相互作用。

藥物過量

已有連續(xù)每天給藥的報告，最少為連續(xù)2天每日注射本品1次（而不是間隔1周注射），最大為連續(xù)1周每天注射、總劑量達1260ug/周。這些患者未出現(xiàn)特殊的或嚴重的不良事件而必須中斷治療。已分別進行了使用540ug/周和630ug/周治療腎細胞癌和慢性粒細胞白血病的臨床試驗。與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)包括疲勞、肝酶升高、中性粒細胞減少和血小板減少是干擾素治療的典型反應(yīng)。

用藥須知

不相容性：因為未進行不相容性的研究，不準將本品與其他藥物混合使用。 處理和丟棄說明：本品注射用西林瓶和預(yù)充式注射器僅為一次性使用。未用的溶液應(yīng)予丟棄。 本品溶液使用前必須用肉眼觀察注射劑中有無顆?；蝾伾兓?。

貯藏

密封、避光、2-8°C保存在原包裝中。請勿冷凍。

有效期

24個月。

批準文號

國藥準字J20120075

生產(chǎn)企業(yè)

上海羅氏制藥有限公司