制藥巨頭默沙東（Merck & Co）PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）近日在美國監(jiān)管方面?zhèn)鱽硖卮笙灿?。美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合臨床上最常用的一種化療方案【培美曲賽（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，禮來研發(fā)）+卡鉑（carboplatin），pem/carbo】，用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一線治療，無論患者PD-L1表達(dá)情況如何。根據(jù)FDA的加速批準(zhǔn)法規(guī)，此次批準(zhǔn)是基于腫瘤緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)。
值得一提的是，此次批準(zhǔn)，使Keytruda成為首個(gè)用于組合療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的PD-L1免疫療法。Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥方案，將為更龐大的肺癌患者提供一種重要的一線治療選擇。同時(shí)，此次批準(zhǔn)使Keytruda成為首個(gè)也是唯一一個(gè)可同時(shí)作為一種單藥療法和合療法用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的PD-1免疫療法。
此次FDA批準(zhǔn)Keytruda+培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）組合用于一線治療，是基于KEYNOTE-021研究隊(duì)列G1的數(shù)據(jù)。G1隊(duì)列研究由默沙東與禮來聯(lián)合開展，共入組了123例既往未接受治療（初治）且不存在EGFR或ALK腫瘤基因組異常的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，入組時(shí)不考慮患者腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)。該隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與pem/carbo化療組（n=63）相比，Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組（n=60）客觀緩解率（ORR）顯著提高近一倍（55%[95%CI：42，68] vs 29%[95%CI：18，41]注：所有緩解均為部分緩解）；Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）大于6個(gè)月或6個(gè)月以上的患者比例為93%（DoR范圍：1.4+至13.0+個(gè)月），pem/carbo化療組為81%（DoR范圍：1.4+至15.2+個(gè)月）。此外，與pem/carbo化療組相比，Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組無進(jìn)展生存期（PFS）也表現(xiàn)出延長（HR=0.53[95%CI：0.31-0.91]，p=0.0205），具體數(shù)據(jù)為：Keytruda+pem/carbo治療組中位PFS為13.0個(gè)月（95%CI：0.31-0.91），pem/carbo治療組中位PFS為8.9個(gè)月（95%CI：4.4-10.3）。
安全性方面，Keytruda治療相關(guān)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)包括：肺炎、腸炎、肝炎、腎炎以及內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，Keytruda應(yīng)暫緩或停止治療，并在適當(dāng)時(shí)候給予皮質(zhì)類固醇激素治療。此外，Keytruda也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或危及生命的輸液相關(guān)反應(yīng)。因此，在給予Keytruda輸液治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)視患者輸液相關(guān)反應(yīng)的癥狀和體征，對于3級或4級反應(yīng)，應(yīng)停止輸注并永久停止Keytruda治療。
根據(jù)Keytruda的作用機(jī)制，將該藥用于懷孕的患者治療可能會(huì)對胎兒造成傷害。具有生育潛力的女性患者，在接受治療前，應(yīng)告知該藥對胎兒的潛在危害。
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室總裁Roger M.PerImutter表示，Keytruda與化療方案培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥時(shí)所觀察到的顯著提高的緩解率數(shù)據(jù)非常重要，同時(shí)也突出了尋找新的方案來解決轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者群體中存在的遠(yuǎn)未滿足醫(yī)療需求的重要性。此次批準(zhǔn)，進(jìn)一步支持了該公司致力于改善癌癥患者生存的承諾。
賓夕法尼亞大學(xué)胸部腫瘤科主任、醫(yī)學(xué)教授Corey Langer博士表示，此次批準(zhǔn)，標(biāo)志著肺癌臨床治療的一個(gè)重大里程碑?，F(xiàn)在，Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）方案可以用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療，無論患者腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何。不過，臨床醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)根據(jù)每例患者的個(gè)體特征，包括生物標(biāo)志物狀態(tài)、組織學(xué)、及其他臨床因素，來確定每例患者的最佳治療方案。
默沙東：PD-1/PD-L1領(lǐng)域最大贏家
PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期（OS）。該領(lǐng)域的佼佼者包括默沙東、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、羅氏、輝瑞/默克。目前，各大巨頭均在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目，調(diào)查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。
與其他癌癥相比，肺癌是最有利可圖的癌癥治療領(lǐng)域。截至目前，默沙東PD-1免疫療法Keytruda已獲批單藥一線治療、單藥二線或多線治療，加上此次再獲FDA批準(zhǔn)與臨床最常用化療方案培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用于一線治療，使Keytruda的臨床應(yīng)用涵蓋單藥和組合一線、二線及多線。而之前業(yè)界期望最高的百時(shí)美施貴寶PD-1免疫療法Opdivo一線治療非小細(xì)胞肺癌不幸在III期臨床夭折，是該領(lǐng)域爆出的最大冷門，而該事件也成功助推默沙東成為PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法肺癌治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的王者。
值得一提的是，就在最近，羅氏PD-L1免疫療法Tecentriq也爆出不利消息，在首個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究中，用于既往已接受含鉑化療但病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）時(shí)，與化療相比，Tecentriq未能延長總生存期（OS）。（詳見新浪醫(yī)藥文章：挫折！羅氏Tecentriq治療晚期膀胱癌III期臨床未達(dá)終點(diǎn)）
默沙東Keytruda肺癌適應(yīng)癥監(jiān)管批準(zhǔn)一覽：
單藥二線或多線治療：2015年10月，Keytruda獲FDA加速批準(zhǔn)二線或多線治療PD-L1表達(dá)呈陽性（腫瘤比例得分[TPS]≥1%）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，具體為：經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款診斷試劑盒檢測證實(shí)為PD-L1表達(dá)陽性、接受含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。其中，攜帶EGFR或ALK腫瘤基因組異常的患者，在進(jìn)行Keytruda治療之前應(yīng)已接受過針對相應(yīng)突變的靶向療法治療。
單藥一線治療：2016年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Keytruda作為一種單藥療法一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，具體為：PD-L1呈高平表達(dá)（腫瘤比例得分[TPS]≥50%）并且不存在EGFR或ALK腫瘤基因組異常的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
聯(lián)合化療一線治療：2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療方案，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。此次批準(zhǔn)是基于腫瘤緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)。
用藥方面，治療轉(zhuǎn)移性NSCLC時(shí)，Keytruda的給藥劑量為固定劑量200mg，每3周用藥一次，直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性，在病情無進(jìn)展的患者中最多治療24個(gè)月。當(dāng)Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療方案聯(lián)合用藥時(shí)，如果在同一天用藥，則Keytruda應(yīng)在培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療之前用藥。(來源生物谷）
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