關于痛風和高尿酸血癥的新思維

痛風是一個古老的疾病，在與之斗爭的漫長歲月中，人們積累了豐富的經(jīng)驗，對它有了深刻的了解，特別是近十幾年各國相繼制定了診治指南，有關認識似乎已臻完美，但事實遠非如此，我們對它的認識仍處在“發(fā)現(xiàn)問題--解決問題”的無限循環(huán)之中。

　　特別是近年來，隨著臨床知識的積累和影像技術的應用，一些新的問題浮出水面，其中有些問題直接對已有的概念提出了挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將這些問題簡述如下。

　　l 關于高尿酸血癥的定義

　　盡管高尿酸血癥在痛風的病理生理中很重要，但對高尿酸血癥的定義似乎尚無共識。目前的定義有2種：高尿酸血癥的統(tǒng)計學定義和理化定義。

　　高尿酸血癥的統(tǒng)計定義：血清尿酸濃度在人群中呈正態(tài)分布，超過互+壓定義為高尿酸血癥。這個定義被大多數(shù)實驗室所使用。根據(jù)該定義，血尿酸正常值在不同人群、不同性別、不同種族和不同時代都有很大差別。比如男性比女性高；女性正常值在絕經(jīng)后增加；老年人比青年人高；在新西蘭，毛利人的平均血尿酸水平比歐裔入高。

　　高尿酸血癥的理化定義：出現(xiàn)痛風的前提是尿酸鹽形成結(jié)晶，所以根據(jù)尿酸鹽的飽和點制定物理化學定義似乎是合乎邏輯的。在37℃，使試管中鈉含量與間質(zhì)液中相同時，尿酸鈉溶解度極限是64 mg/L（本文按1 mg/L；6umol/L進行換算），再考慮血漿蛋白結(jié)合的尿酸量，教科書中通常界定高尿酸血癥為尿酸水平68 mg/L或70 mg/L，盡管通常測定血清而不是血漿的尿酸值。

　　這個定義也有它的局限性，飽和點隨溫度和局部環(huán)境不同可能有改變。尿酸的溶解度隨溫度降低而降低，這也許是痛風主要影響關節(jié)遠端的原因：在35℃（大拇指的估計溫度）尿酸在溶液中的溶解極限為60 mg/L。

　　最重要的是，晶體不在溶液中沉積，雨在組織中，特別是在軟骨表面，軟骨成分可能會干擾結(jié)晶過程。最近，有研究觀察到晶體有序地沿軟骨的膠原纖維排列，提出暴露的和（或）。

　　改變的纖維可以在尿酸鈉結(jié)晶中起作用。尿酸鈉結(jié)晶過程復雜，至今尚未完全了解。因此，從物理化學角度界定高尿酸血癥也未必精準，因為關節(jié)組織中尿酸鈉的飽和點并不知道。

　　一個近期的研究利用我國臺灣全民健康保險數(shù)據(jù)庫的資料對60 181名男性和72 375名女性平均隨訪了7.31年，這些人在基線時無痛風癥狀。結(jié)果顯示，在超過65歲的男性中，基線血尿酸低于56 mg/L時，年痛風發(fā)病率為0.70％——0.77％，基線血尿酸56——60 mg/L和61——70 mg/L，痛風發(fā)生率分別為1.02％。和2.10％——3.39％。

　　這似乎顯示，尿酸水平長期高于60mg/L足以增加痛風的風險。這與以往的報告是一致的，以往的報告說5％——10％老年痛風患者最高血尿酸在60——70 mg/L。痛風風險由高尿酸血癥的水平和病程確定，考慮到人的平均壽命在增加，把高尿酸血癥閾值設置為60 mg/L似乎是可行的。把正常值設定為降尿酸治療的目標值有很大好處，它可能提高降尿酸治療依從性和效果，因為患者經(jīng)常不理解為什么必須把血尿酸水平降低到實驗室報告的正常值范圍以下。

　　2 對痛風分期的新認識

　　根據(jù)自然病程，既往把高尿酸血癥和痛風之間的關系描述為3個連續(xù)階段：無癥狀高尿酸血癥、間歇性痛風和慢性痛風。

　　最近的幾項研究報道在長期無癥狀高尿酸血癥患者的關節(jié)和肌腱中，超聲檢查可在30％——50％的患者中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積。有趣的是，超聲發(fā)現(xiàn)早期臨床痛風患者（1次或2次痛風發(fā)作）尿酸沉積的比例與那些無癥狀高尿酸血癥患者相似，表明該測定方法對小的尿酸沉積敏感性低，而對慢性痛風大的尿酸沉積敏感性高。

　　因此85％——90％無癥狀高尿酸血癥患者可能已有尿酸晶體沉積。同樣，關節(jié)鏡檢查在一些沒有痛風病史患者的軟骨表面觀察到大量尿酸晶體Sun等用雙能CT對80例痛風發(fā)作期的患者及22例無癥狀高尿酸血癥患者進行了檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)80例急性痛風患者79例有尿酸鹽沉積，22例無癥狀高尿酸血癥患者19例有尿酸鹽沉積，其敏感性與Choi等報道的類似。

　　鑒于上述事實，一個新的分期建議分為4期，即高尿酸血癥，無尿酸鹽晶體沉積；有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風的臨床癥狀；間歇性痛風；慢性痛風。

　　這個新的分類意味著尿酸晶體沉積出現(xiàn)在痛風發(fā)作之前，痛風是動員先前沉積的晶體而觸發(fā)的，這與過去的經(jīng)典理論完全相反，過去認為尿酸晶體是在關節(jié)中急性形成的。尿酸晶體的動力學研究表明晶體生長十分緩慢。

　　臨床上看到：①在短期降尿酸治療后，不再出現(xiàn)藥物誘導性痛風；②Lesh-Nyhan綜合征患者盡管出生時就有很高的血尿酸水平，但在童年或青春期前不會出現(xiàn)痛風。③腫瘤化療和腎功能衰竭早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鮮有痛風發(fā)作。這些事實說明，在痛風出現(xiàn)前，有一個很長的高尿酸血癥期，支持晶體形成需要一個很長時期的學說。

　　觀察痛風的誘發(fā)因素也支持結(jié)晶預先形成這一假說。眾所周知降尿酸治療、急性感染、手術可降低血尿酸，觸發(fā)尿酸鹽晶體部分溶解脫落而引發(fā)痛風。

　　其他觸發(fā)因素，如飲酒或富嘌呤膳食因為增加尿酸水平，可以看作是支持急性結(jié)晶理論的，但有人提出它們引發(fā)急性痛風不是因為它們引起急性尿酸結(jié)晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有豐富的脂肪酸，體外試驗已證明脂肪酸可增強尿酸鹽晶體的促炎特性，是飽餐后急性痛風發(fā)作的誘發(fā)劑。

　　修改后的分期系統(tǒng)很清晰地把痛風定位為一種尿酸鹽晶體沉積的慢性病，而不僅是一個反復發(fā)作的疾病。并強調(diào)為使尿酸鹽晶體溶解和治愈痛風，針對疾病的基本原因進行治療是很重要的。

　　加上越來越的研究認為高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病、糖尿病和代謝綜合征不無關系，目前降尿酸治療的指征包括痛風反復發(fā)作，肉眼可見痛風石，關節(jié)損害或腎痛風石是否需要修正是一個值得考慮的問題。

　　3 痛風復發(fā)的預防

　　用降尿酸藥物治療初始，誘發(fā)痛風急性發(fā)作是一種常見的不良反應。為了防止痛風復發(fā)，EULAR和ACR建議啟動降尿酸治療時應使用預防性抗炎藥物，甚至有人建議降尿酸治療前1——2周就開始低劑量秋水仙堿治療，有作者明確表示，除非使用降尿酸藥物，否則不推薦預防性治療。

　　而ACR指南則建議，如果事先已用抗炎治療，在痛風發(fā)作期間可以開始降尿酸治療（證據(jù)C）。據(jù)說許多全科醫(yī)生認為這樣做能增加患者依從性，因為4周后一切恢復正常，許多患者不會再來。還有一個研究也為這個建議提供了支持。

　　在該研究中，57例急性痛風發(fā)作在7 d內(nèi)的患者被隨機分配接受別嘌呤醇300 mg/d組和安慰劑組。除此之外，前10 d所有患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙堿0.6 mg每日2次。

　　從第11天開始，所有患者均接受別嘌呤醇300 mg/d，停用吲哚美辛，秋水仙堿維持不變，連續(xù)30 d。痛風復發(fā)率在別嘌呤醇組為26例中2例（7.7％），分別出現(xiàn)在第8，30天，安慰劑組25例中3例（12.0％），分別出現(xiàn)在第16，20，30天，2組相比差異無統(tǒng)計學意義（降0.61）。

　　然而，該試驗樣本小，最后只有51例，說服力不強。Bardin和Richette對這個建議很驚奇，他們認為這樣做就無法更好地估測基線尿酸水平值，因為在痛風發(fā)作期間尿酸水平常常是降低的，他們也擔心這樣做可能引發(fā)嚴重的多關節(jié)炎。

　　本人同意這個觀點，高尿酸血癥本身不是一個急癥，沒必要冒痛風復發(fā)的風險匆匆用藥，患者的依從性要靠給患者提供足夠的信息，充分說明來解決。但如果患者處于慢性痛風期，大部分時間處于疼痛狀態(tài)，則可考慮該建議。至于推薦的預防持續(xù)時間也不盡一致。

　　ACR指南推薦大多數(shù)情況下預防6個月；或如患者沒有肉眼可見的痛風石，尿酸水平達標后再維持3個月；或尿酸水平達標，體檢發(fā)現(xiàn)的結(jié)石消散后再維持6個月。也有人建議秋水仙堿治療持續(xù)6個月，或者直至肉眼可見的痛風石消散。

　　還有人建議低劑量秋水仙堿預防直到尿酸水平穩(wěn)定在或低于目標值（包括有痛風結(jié)石者）剛，還有的建議預防通常持續(xù)到血清尿酸值維持在正常范圍內(nèi)，并且在3-6個月內(nèi)無急性痛風發(fā)作。

　　這里有一個可執(zhí)行性和必要性的問題。很難想象患者能堅持用秋水仙堿或消炎止痛藥預防3-6個月甚至長達幾年。經(jīng)濟損失暫且不說，長期服用秋水仙堿或消炎止痛藥會引起藥物不良反應，尤其是老年人或肝功能、腎功能不全者。再談必要性。

　　眾所周知，剛開始使用降尿酸藥物時，血清和滑液中尿酸鹽水平急劇降低會引起痛風發(fā)作。事實上，降尿酸作用越強，出現(xiàn)急性痛風的可能越大，例如，在用Pegloticase治療的前幾個月，80％患者出現(xiàn)急性痛風。

　　與之相反，大多數(shù)人認為，降尿酸治療初始劑量低，緩慢增加劑量是復發(fā)預防的一個組成部分，支持“低劑量開始，緩慢加量”的策略。在對患者進行教育后，降尿酸藥物緩慢加量，很多患者選擇不用預防性抗炎藥，也沒有遭遇更多的復發(fā)。

　　筆者的做法是，在降尿酸治療時對患者進行充分說明，以低量開始，比如苯溴馬隆12.5——25 mg/d或別嘌醇50 mg/d，直至使血尿酸值達標。不用預防痛風復發(fā)的藥物，但讓患者持藥備用。囑患者如遇痛風發(fā)作，則按急性痛風盡早治療。

　　近一兩年一直如此處理，尚未有回饋痛風復發(fā)者。說明緩慢增加藥物劑量是降低尿酸過程中減少發(fā)作風險的關鍵。然而，由于缺乏對照組，進一步的評估是十分必要的。

　?。▉碓矗簠菛|海，中華風濕病學雜志2015年1月18卷1期）