導(dǎo)致衰老有關(guān)疾病的分子開關(guān)

　　馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）為首的調(diào)查研究已經(jīng)確定一個(gè)控制參與肌肉萎縮以及阿爾茨海默氏病的炎癥過程的分子開關(guān)。

　　發(fā)表于Science Signaling雜志上的報(bào)告中，研究小組發(fā)現(xiàn)在幾個(gè)衰老相關(guān)疾病動(dòng)物模型中，調(diào)節(jié)蛋白SIRT1的信號(hào)分子即一氧化氮的作用對于誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞死亡是必需的。由于2型糖尿病有不同的病理機(jī)制，因此認(rèn)為對這些疾病的治療策略也應(yīng)有所區(qū)別。

　　相反，我們的研究結(jié)果鑒定出一氧化氮介導(dǎo)SIRT1的失活，據(jù)信SIRT1是一個(gè)長壽基因。研究已經(jīng)將一氧化氮與糖尿病，神經(jīng)變性，動(dòng)脈粥樣硬化和其他已知涉及慢性炎癥的衰老相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)起來。但一氧化氮究竟是如何發(fā)揮這些作用，包括激活炎癥因子NF-κB和調(diào)節(jié)p53蛋白是不知道的（p53蛋白可以誘導(dǎo)受損細(xì)胞的死亡）。

　　SIRT1是眾所周知的能同時(shí)抑制NF-κB和p53活性，因?yàn)镾IRT1的失調(diào)已與幾個(gè)衰老相關(guān)疾病模型相關(guān)聯(lián)，該研究小組專注于一氧化氮通過一個(gè)名為S-亞硝基化過程抑制SIRT1。

　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，S-亞硝基化通過干擾蛋白結(jié)合鋅的能力來滅活SIRT1，這反過來又增加NF-κB蛋白質(zhì)亞基和p53激活。利用全身性炎癥、衰老相關(guān)的肌肉萎縮和帕金森氏病小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷或敲除NO合成酶（NO合成酶是誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生的酶）能抑制細(xì)胞和帕金森模型的疾病行為。額外的實(shí)驗(yàn)精確定位SIRT1的S-亞硝基，作為一氧化氮表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡事件鏈的關(guān)鍵點(diǎn)。

　　雖然我們需要確認(rèn)的是，我們在嚙齒動(dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)亦可在人類疾病中進(jìn)行操作，相信這一過程在肥胖有關(guān)的糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病中起重要作用，我們現(xiàn)在試圖找出小分子，能特異性抑制SIRT1和相關(guān)蛋白質(zhì)的巰基亞硝基化，抑制這種促炎開關(guān)。